復方纈草舒心滴丸的制備工藝*

周從輝，易愛玲，林園園，葉春生，孫婉瑾，熊義濤

(1.湖北省中醫院藥事部，武漢 430061；2.湖北省中醫藥研究院，武漢 430074；3.武漢市黃陂區人民醫院藥劑科，武漢 430300)

復方纈草舒心滴丸是湖北省中醫院藥學研究室研究開發的中藥制劑。它由黃芪、纈草等中藥組成，具有理氣止痛、活血化瘀的功效，主治氣滯血瘀所致胸痹心痛，用于心絞痛等缺血性心臟病。本品具有有效成分溶出速率快、起效時間短等特點，臨床療效顯著。筆者在本研究采用正交實驗設計方法研究影響復方纈草舒心滴丸形成的各個因素，從而確定該制劑的最佳生產工藝，為該制劑研制生產提供參考。

1 儀器與試藥

1.1藥品與試劑 黃芪、纈草等藥材購自湖北天濟中藥飲片有限公司，經湖北省中醫院藥事部熊義濤主任藥師鑒定，均為正品。聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)4000、PEG6000 (國藥集團化學試劑有限公司)；液體石蠟(南昌白云藥業有限公司)。

1.2儀器 DZF-6090 真空干燥箱(上海一恒科學儀器有限公司)；E12140電子天平(梅特勒-托利多儀器公司，感量：0.1 mg)；ZB-1E 智能溶出儀(天津市天大天發科技有限公司)；KQ-500E 型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)；HWS-26型電熱恒溫水浴鍋(上海一恒科技有限公司)；RE-52A旋轉蒸發儀(上海亞榮生化儀器廠)；UPT-II-10T型超純水機(成都超純科技有限公司)；滴丸機(自制)；薄層自動成像儀ZY600U(北京先驅威鋒技術開發公司)。

2 方法與結果

2.1藥材的提取 根據處方協定，將纈草藥材粉碎，采用水蒸汽蒸餾提取，收集揮發油。取黃芪等其他藥材，加水回流提取，濾過，濾液減壓濃縮，醇沉，靜置分層，濾過，減壓回收乙醇，濃縮，得提取物稠膏，備用。

2.2滴丸的制備 按照實驗方案，首先采用水浴加熱滴丸基質，使其完全培融。然后，分別加入上述稠膏以及纈草揮發油，密閉保溫，并充分攪拌使混合均勻。再轉置滴丸機中，采用液體石蠟為冷凝液，并及時控制、調節滴制過程中的滴距、滴速以及冷凝液溫度等工藝參數，進行滴丸制備。收集制備的滴丸，去除滴丸表面附著的液體，晾干，裝瓶密封存儲。

2.3評價指標的確定[1-2]

2.3.1外觀性狀 通過圓整度、硬度和粘連性等指標對滴丸的進行總評分(總分為10分)。將各具體考核指標由差到良好記為1～10分。分別給出一定的權重(圓整度40%、硬度30%、粘連性30%)，計算外觀性狀分，外觀性狀分分數越高質量越好。

2.3.2溶散時限 按照《中華人民共和國藥典》(2015年版四部)通則0108丸劑溶散時限及通則0921崩解時限檢查法第三法滴丸劑項下方法測定，并記錄結果。

2.3.3質量差異 按照《中華人民共和國藥典》(2015年版四部)通則0108丸劑質量差異項下方法測定，計算其質量差異，并記錄結果。

2.3.4評分標準 參照有關文獻及實踐經驗，按照外觀性狀評分P(權重40%)、溶散時限評分D，按Hassan歸一化法計算，D=(Tmax-T)/(Tmax-Tmin) ×10，權重30%、質量差異評分(W評分)，按Hassan歸一化法計算，W評分=(Wmax-W)/(Wmax-Wmin)×10，權重30%，計算總評分，總評分=P×0.4+D×0.3+W×0.3，得分數越高質量越好。

2.4成型工藝方法篩選

2.4.1基質的篩選 根據文獻[3-4]，結合滴丸劑的配方特點和藥物成分的理化特性，選擇具水溶性、化學性質穩定、無生理活性、熔點低、具有良好分散性的基質。以滴丸的外觀性狀(包括圓整度、硬度和粘連性)，質量差異和溶散時限為指標，各組實驗制得的滴丸其藥物-基質比初步固定均為1：4條件下，研究基質底物PEG4000和PEG6000，以及其不同比例對滴丸成型性的影響。

結果表明，當滴丸基質僅采用PEG4000時，該滴丸圓整度尚可，但是外觀柔軟、有粘連現象，并且硬度較低。在基質PEG4000中加入一定量PEG6000后，滴丸成型性更好，外觀基本呈圓球形，硬度也有明顯改善。通過實驗數據發現聚乙二醇基質PEG4000與PEG6000的比例控制在4：1～1：1，滴丸成型性較好，見表1。

表1 復方纈草舒心滴丸不同基質比例實驗結果

2.4.2藥物與基質配比的篩選 對中藥制劑來說，載藥量大則服用量小，患者服用更方便。據有關文獻報道[5-6]，滴丸中添加的藥物和基質比例一般為(1：1)～(1：10)。藥物載藥量過高，會增加藥丸形成的難度，并影響其生物利用度，過低也會導致藥物用量過大等問題。根據實際生產情況，把藥物與基質的比例初步選擇在(1：1)～(1：5)，結果見表2。在滴丸基質和液體石蠟冷凝液的溫度等條件確定的基礎上，進一步研究藥物基質的比例區間。

表2 復方纈草舒心滴丸藥-基不同配比實驗結果

結果表明，當藥物與基質的比例在1：1時，滴丸的外觀差，滴丸質量差異很大。隨著基質比例的增加，滴液的流動性更好，滴落容易，滴丸的外觀形狀呈圓形，成型性更理想。隨著滴丸劑載藥量逐步降低，滴丸的質量差異也進一步減少，使得滴丸產品質量更容易控制。根據滴丸的成型性和藥物基質載藥量的關系，并結合前期預實驗，把藥物與基質的組成控制在(1：2)～(1：4)，實驗結果比較理想。

2.4.3料液溫度的篩選 有關實驗證實，PEG類藥物基質在達到一定溫度后，易出現顏色變化，并且冷卻后出現不易固化等情形[7]，因此，制劑滴制時控制溫度十分重要。根據前述預實驗結果，在采用優化的部分參數(如PEG4000-6000為1：1、藥物-基質為1：3和冷凝液液體石蠟溫度為5～15 ℃)的條件下，對本品的料液分別在70，80，90，95 ℃等4個不同溫度水平進行滴制滴丸研究，觀察實驗結果，并進行有關測試，見表3。

表3 復方纈草舒心滴丸料液不同溫度實驗結果

結果表明，當料液溫度較低時(70～80 ℃)，滴丸的成型性和圓整度較差，且質量差異很大，主要是由于料液在低溫狀態下黏稠、不易流動；在料液溫度的升高達到90 ℃后，外觀性狀等各項指標均較好，初步選擇在85～95 ℃區間內對料液溫度的影響作進一步正交實驗考察。

2.4.4滴速、滴距的篩選 一般來說，制劑過程中滴速越快，效率就會越高，但是滴速對滴丸的外觀性狀有較大的影響[8-9]。生產過程中，其他條件不變，采用不同的滴加速度進行實驗，結果表明，滴速在<40滴·min-1時，滴丸圓整度好，沒有出現黏連、拖尾等現象，因此確定滴速區間在30～40滴·min-1。滴距太長也不利于滴丸的成型性，實驗后確定為4 cm。

2.4.5冷凝液溫度的篩選 冷凝液密度和黏度對滴丸圓整度、成型、沉降等的影響較大[10]。在滴丸基質比例(PEG4000/6000 =1：1)確定的基礎上，研究在3個不同溫度區間(0～5 ℃，5～15 ℃，>15 ℃)的冷凝液液體石蠟對滴丸成型的影響。預實驗結果表明，冷凝液液體石蠟溫度在5～15 ℃時，滴丸的表面光滑圓整、色澤均勻，成型和圓整度較好。

2.5正交實驗 參考文獻[11]，并結合初步藥效學實驗的基礎上，確定其他條件，如滴距4 cm，5～15 ℃的冷凝液溫度不變的情況下，再分別選取4個重要影響因素(PEG4000/PEG6000比、藥物-基質比、料液溫度以及滴速)，每個因素選取3個水平(正交實驗因素水平設計表見表4)，以總評分為考察指標，按照L9(34)正交實驗表對復方纈草舒心滴丸的最佳成型工藝條件作進一步實驗篩選。正交實驗結果見表5。

表4 復方纈草舒心滴丸正交實驗因素水平設計表

采用SPSS 18.0版軟件計算分析有關實驗數據，以離差平方和最小的因素D為誤差項對正交實驗結果進行方差分析，結果見表6。

表5 復方纈草舒心滴丸L9(34)正交實驗結果

表6 復方纈草舒心滴丸方差分析結果

實驗表明，各實驗因素對滴丸成型的影響程度依次為A>B>C>D，其中因素A(PEG4000/6000比例)具有顯著性差異，A取A3，B、C、D因素無差異，根據實驗結果，B取B2，C取C2，D選D2。通過本實驗結果，并結合制劑生產過程的實際條件，初步確定該產品的最佳成型工藝參數為A3B2C2D3，即PEG4000/6000的比例為1：1，藥物-基質的比例為1：3，料液溫度為90 ℃，滴速為35滴·min-1。根據上述條件制備滴丸，可以得到符合《中華人民共和國藥典》2015年版中丸劑的質量要求。

2.6驗證實驗 按照正交實驗確定的最佳工藝參數連續制備3批樣品，并進行相關質量檢查。結果所制得滴丸為棕褐色，表面光滑圓整，均勻，表明所優選的滴丸成型工藝穩定可靠，其結果見表7。

表7 復方纈草舒心滴丸制備驗證實驗結果

3 討論

本品采用滴丸劑型，能使中藥提取的有效成分呈溶解及高度分散狀態，因此起效快，生物利用度高，對冠心病心絞痛的治療具有重要意義。在本研究中，由于滴丸的硬度對制劑成型影響較大。選擇滴丸的硬度(外觀性狀之一)作為考察滴丸最佳成型過程的一項重要內容，滴丸的硬度過高不僅會使藥物溶出速率減緩，同時也降低藥物的生物利用度以及臨床療效；而當其硬度太低時，常常在室溫條件下滴丸即會軟化變形，甚至溶解，不利于產品的生產、保存和使用。

制劑工藝表明，滴丸的藥丸質量與滴頭直徑有關。通常滴丸質量大一些，則患者服用更方便。但滴丸的質量太大，成型后圓整度不理想，極大影響滴丸的成型性[12]。因此，如何在保證產品質量以及療效的基礎上研究制備丸質量較大，患者服用方便的滴丸制劑，是制劑生產工藝研究中值得關注的內容。

本實驗通過單個因素實驗，初步確定各個影響因素中最合適的水平區間，同時縮小研究范圍，然后再通過正交實驗進一步優化復方纈草舒心滴丸的最佳制備工藝。

本實驗所選擇的工藝條件可以滿足《中華人民共和國藥典》2015年版中丸劑的質量要求，有效成分的穩定性、劑型的穩定性、相關物質的控制等項目還需在以后的工作進一步研究完善，為復方纈草舒心滴丸的制備提供重要的參考依據。