男性結腸腺癌和乳腺囊內乳頭狀癌多發性原發癌1 例報告

劉 威，胡 悅，陳偉光，梁 蓉，熊喜峰，李 梅

廣州市紅十字會醫院，暨南大學醫學院附屬廣州紅十字會醫院，廣東廣州 510220 1 乳腺科；2 病理科；3 廣州市創傷外科研究所

男性乳腺癌(male breast cancer，MBC)發病率約為女性乳腺癌(female breast cancer，FBC)的1%，是一種并不多見的惡性腫瘤[1]。乳腺浸潤性導管癌是MBC 最主要的病理類型，囊內乳頭狀癌的比例不到浸潤性乳腺癌的1%[2]。因此，男性乳腺囊內乳頭狀癌(encapsulated papillary carcinoma，EPC)非常罕見。現報告1 例曾罹患結腸癌的男性EPC多發性原發癌(multiple primary carcinoma，MPC)病例，并結合MBC 的發病危險因素及男性EPC 的特點進行討論。

病例資料

患者男，51 歲，有吸煙史20 年，否認飲酒史。有高血壓病病史10 年余，平素服用纈沙坦氨氯地平、比索洛爾控制血壓；有2 型糖尿病10 年余，平素服用二甲雙胍、格列美脲控制血糖。父親因鼻咽癌去世。

患者曾于2014 年4 月11 日入住我院。專科查體：全腹有壓痛，無反跳痛，右下腹可捫及一約3 cm×2.5 cm 大小的包塊，質硬，活動度差，輕壓痛。2014 年4 月17 日腸鏡檢查病理報告：升結腸腫物活檢考慮結腸黏膜腺癌。于2014 年4月22 日行右半結腸癌根治術，術后病理示：右半結腸升結腸浸潤潰瘍型腺癌并黏液腺癌，腫物體積4.5 cm×3.0 cm×2.0 cm，浸潤腸管一周，浸潤結腸壁全層，淋巴管內可見癌栓；小腸及結腸切端未見癌侵；結腸周圍淋巴結未見癌轉移：0/15。癌細胞免疫組化：CK7(-)，CEA(+)，CDX-2(+++)，EGFR(-)，P53(5%)，Ki-67(20%)，PgP(+)。， 術 后診斷為升結腸腺癌T4aN0M0ⅡB 期。術后恢復良好，順利完成氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣8 次方案化療。定期系統復查至今，未見腫瘤復發轉移。

患者于2019 年3 月19 日因“發現左乳腺腫物8 個月余。”入住我院。專科查體：左乳房內上象限約10：00 方向，距乳頭1 cm 處捫及一腫物，約1.5 cm×2 cm×2 cm 大小，質硬，邊界清，表面光滑，活動好，無壓痛，與皮膚無粘連，無胸壁固定，左乳頭后方未及明顯腺體；右胸壁未及明顯腺體及腫物。雙側腋下及鎖骨上下淋巴結未觸及腫大。2019 年3 月20 日激素測定：人促黃體激素13.79 IU/L(升高)，促卵泡成熟激素41.47 IU/L(升高)，雌二醇20.35 ng/L(正常)。3 月21 日彩超：左側乳頭旁混合性占位，性質待定；右側睪丸無回聲，考慮睪丸囊腫；左側睪丸強回聲，考慮微鈣化；左側附睪頭囊腫。3 月22 日MR：左乳暈后內側囊實性病變，似與鄰近導管相連，導管內乳頭狀瘤？結合病史需與轉移瘤鑒別，建議手術病理明確。絨毛膜促性腺激素、甲狀腺功能、甲狀腺彩超、胸腹部CT 未見明顯異常。3 月25 日行左側乳腺單純切除術，解剖標本見左側乳腺腫物呈囊實性，包膜完整，邊界清。術中病理：左側乳腺腫物病變符合導管內乳頭狀腫瘤，部分區域腫瘤細胞不典型增生，考慮癌變可能，需待石蠟及免疫組化進一步明確診斷。石蠟病理示：左側乳腺包裹性(囊內)乳頭狀癌，腫物體積約1.3 cm×0.8 cm×0.5 cm，未見神經束膜侵犯，未見明確脈管內癌栓。免疫組化：AR(++)，ER(90%+)，PR(85%+)，HER2(-)，Ki67(15%)，P63(-)，CK5/6(-)。診斷為左側乳腺囊內乳頭狀癌(pTisN0M00 期)。患者術前溝通時要求行保乳手術，術中按保乳手術要求切除腫物后左側乳房沒有剩余乳腺組織，故將手術方式定為左側乳腺單純切除術，術后加做放療。放療完成開始“口服他莫昔芬10 mg，2 次/d”內分泌治療至今，腫瘤無復發轉移。

討 論

有研究發現，雌激素過量或者雄激素缺乏可能引起MBC，盡管研究提示激素水平的異常可能在MBC 的發生中有重要作用，但睪酮水平的異常對MBC 的影響仍不確定[3]。Klinefelter's 綜合征是MBC 最危險的發病因素之一[4]。各種原因引起肝硬化的患者，MBC 發病率亦明顯升高，這可能是因為肝硬化患者雌激素代謝異常引起的[5]。癌癥家族史是MBC 重要的發病因素，約15% ～ 20%的MBC 患者有乳腺癌或卵巢癌家族史，且常合并有BRCA1/2 基因的突變[6]。另有研究提示猶太族祖先、年齡、男性乳腺發育癥、乳腺良性腫瘤病史、既往胸壁放療史、既往睪丸病史等也是MBC 的發病危險因素[7-8]。該患者人促黃體激素和促卵泡成熟激素升高，且超聲提示有睪丸囊腫，有癌癥家族史，這些可能是高危發病因素。

MBC 最常見的病理類型是浸潤性導管癌，約占所有MBC 的85%，而EPC 的發病率約占浸潤性乳腺癌的1%[2,9]。EPC 既往被認為是導管內乳頭狀癌(intraductal papillary carcinoma，IPC) 的 一 個 亞型，而現在被廣泛使用的名稱是包裹性(囊內)乳頭狀癌，是非常少見的乳腺癌[10]。EPC 在臨床及影像學方面并無特征性表現，主要依靠病理學診斷。而病理診斷是其難點和爭議較多的地方。第4版世界衛生組織乳腺腫瘤病理與遺傳學分類中正式提出EPC 的命名，將其分類為導管內乳頭狀病變獨立的亞型[11]。部分學者認為EPC 屬于低級別浸潤性癌，而不是非浸潤性的乳頭狀原位癌。EPC低倍鏡下表現為被一層厚纖維被膜包繞，乳頭內無肌上皮細胞存在是EPC 與導管內乳頭狀癌的相同之處，而EPC 與導管內乳頭狀癌不同之處主要表現在EPC 的導管周圍并無肌上皮存在。免疫組化對于肌上皮是否缺失的判斷具有重要意義。研究表明，Calponin、SMA 和P63 的表達情況對診斷有一定的意義，多數EPC 病例不表達肌上皮標記[10]。而本例P63 表達完全缺失，并經充分取材，未發現明確浸潤性證據，符合EPC 的病理診斷。有研究者報道在沒有明確浸潤性證據存在的EPC 病例中出現腋下淋巴結轉移，這些病例可能是因為沒有充分的大體取材，而遺漏了局部浸潤性證據[12]。雖然EPC 的診斷標準和定性(原位癌或浸潤性癌)仍然具有爭議，但大量臨床數據證明，EPC 的預后與其他類型的原位癌或導管內乳頭狀癌相似。而筆者更傾向于將EPC 歸為原位癌向浸潤性癌進展中的灰區。目前EPC 治療原則：若無明確浸潤證據，則按照原位癌進行診療；若有明確的浸潤，則按照浸潤性乳腺癌進行診療[13]。

結腸癌是來源于結腸上皮的消化系統惡性腫瘤，腺癌是較為常見的病理類型[14]。其病因尚未明確，但本病的發生通常與遺傳因素、行為環境因素、心理因素、腸道菌群失調、血脂代謝異常及腸道慢性炎癥等密切相關[15]。該男性患者診斷升結腸癌4 年后，發現左側乳腺囊內乳頭狀癌。根據患者結腸癌與乳腺癌的先后發生時間順序，結合病理類型和免疫組化結果，考慮是MPC。MPC 較為少見，國內曾有文獻報道了1 例直腸癌、乳腺癌及肝癌的三重原發癌[16]，1 例非霍奇金淋巴瘤和乳腺癌異時多原發性癌[17]，但報道的都是女性患者。另一文獻報道了男性乳腺癌合并原發性肝癌的MPC[18]，而本文報道的是1 例男性EPC合并結腸癌的MPC 患者，EPC 患者占男性乳腺癌患者的比例不到1%，所以是非常罕見的病例。對于MPC 的發病機制及各原發癌之間是否存在關聯，多發性原發癌患者是否更易患乳腺癌，或者乳腺癌患者是否更易患多發性原發癌，這些仍然是未解之謎，期待更多的包含乳腺癌的MPC 的報道和研究。