老年垂體大腺瘤合并醫(yī)源性庫欣綜合征、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥1 例報(bào)告與反思

李 佳，陳炯鎮(zhèn)，朱凱旋

中國人民解放軍南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 內(nèi)分泌科，廣東廣州 510010

1 病例資料患者何某，女性，74 歲，因“反復(fù) 雙下肢乏力伴嘔吐6 年余，加重伴軟癱1 年”于2019 年7 月25 日入住我科。患者于2013 年起無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢乏力，發(fā)作時(shí)自覺眩暈，伴嘔吐，睜眼時(shí)感視物旋轉(zhuǎn)，無畏寒發(fā)熱、腹痛腹瀉、胸悶胸痛，伴咳嗽、咯痰，遂至我院呼吸內(nèi)科就診，當(dāng)時(shí)胸片提示左下肺滲出灶。電解質(zhì)提示：血鉀3.4 mmol/L，血 鈉117 mmol/L，血 氯79 mmol/L，診斷為“1.左下肺炎；2.頸椎骨質(zhì)增生(輕度)；3.電解質(zhì)紊亂(低鉀、低鈉、低氯)”，予抗感染、護(hù)胃、補(bǔ)充電解質(zhì)、改善循環(huán)等治療后好轉(zhuǎn)出院。出院后患者長期自覺乏力，間斷性出現(xiàn)雙下肢無力，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查提示血鉀偏低，考慮低鉀血癥，予補(bǔ)鉀治療后癥狀好轉(zhuǎn)。近1 年患者自覺乏力癥狀較前加重，曾出現(xiàn)1 次雙下肢無力，隨后全身軟癱，口齒不清，意識(shí)模糊，伴寒戰(zhàn)、嘔吐胃內(nèi)容物等，患者家屬送其至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，予對(duì)癥治療(具體不詳)后好轉(zhuǎn)。既往高血壓多年，長期口服“替米沙坦”降壓治療，血壓控制理想。長期關(guān)節(jié)疼痛史，自行口服“止痛藥”多年。入院查體：體溫36.5 ℃，脈搏78/min，呼吸20 次/min，血壓176/94 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。面稍紅而圓，皮膚菲薄，未見紫紋、色素沉著，腹部飽滿，雙下肢無水腫。檢查回報(bào)：血鈉144 mmol/L、血氯105 mmol/L、血鉀3.2 mmol/L，空腹血糖4.5 mmol/L，糖化血紅蛋白5.4%，皮質(zhì)醇(8：00 am)12.80 nmol/L(參考值：171 ～ 536)、(16：00 pm)6.57 nmol/L(參考值：64 ～ 327)、(24：00 pm)5.38 nmol/L(參考值：＜16：00 水平)；促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone，ACTH)(8：00 am)1.810 pmol/L( 參考 值：1.6 ～ 13.9)、(16：00 pm)1.610 pmol/L、(24：00 pm)1.620 pmol/L，游離甲狀腺激素7.92 pmol/L(參考值：12 ～ 22)，促甲狀腺素2.86 mIU/L(參考值：0.27 ～ 4.2)。骨密度提示：腰椎L1 ～ 4 T 值-3.2，左股骨頸T 值-1.8，符合骨質(zhì)疏松。根據(jù)結(jié)果提示患者皮質(zhì)醇水平明顯被抑制，ACTH 未見升高，結(jié)合患者院外因腰腿痛、長期“止痛藥”服用史，考慮其中含有糖皮質(zhì)激素而引起醫(yī)源性庫欣綜合征、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退，遂予小劑量氫化可的松靜脈輸注，同時(shí)輔以補(bǔ)鉀、降壓、護(hù)胃等對(duì)癥治療，患者體力、精神、食欲逐漸好轉(zhuǎn)。后查房時(shí)再次仔細(xì)詢問患者病史，患者訴說初次出現(xiàn)雙下肢乏力、嘔吐等不適時(shí)尚未服用“止痛藥”及其他含有糖皮質(zhì)激素激素藥物，遂予完善垂體磁共振檢查，結(jié)果提示：蝶鞍擴(kuò)大，其內(nèi)見一大小不規(guī)則形占位性病變影，邊界清楚，大小約2.6 cm×2.0 cm×2.0 cm，信號(hào)均勻，呈長T1 長T2 信號(hào)，增強(qiáng)掃描邊緣見輕度強(qiáng)化，內(nèi)部未見強(qiáng)化；鞍底下陷，病變向下突入蝶竇，向上突入鞍上池可見束腰征，視交叉受壓上抬，垂體柄顯示欠清；雙側(cè)海綿竇稍受壓外移，雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈留空效應(yīng)存在；印象：鞍區(qū)占位，考慮垂體瘤囊變(圖1B)。進(jìn)一步完善性激素六項(xiàng)檢查：泌乳素100.58 μg/L(參考值：2.74 ～ 26.72)，雌二醇＜73 pmol/L(參考值：88 ～ 418)，孕酮＜0.35 nmol/L(參考值：0.25 ～2.48)，睪酮＜0.35 nmol/L(參考值：0.35 ～ 2.6)，促黃體生成素＜0.2 IU/L(參考值：10.87 ～ 58.64)，促卵泡刺激素1.8 IU/L(參考值：16.74 ～ 113.59)，視野檢查發(fā)現(xiàn)雙視野顳側(cè)偏盲，考慮視交叉受侵犯，此時(shí)患者方承認(rèn)長期有視野缺失，但以為年齡相關(guān)視力下降一直未予重視。重新閱讀患者2013 年初次就診時(shí)的頭顱磁共振影像(圖1A)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)時(shí)垂體已有占位性病變，但因當(dāng)時(shí)關(guān)注顱腦病變，未留意垂體，瘤體未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)。請(qǐng)神經(jīng)外科會(huì)診，建議手術(shù)治療，患者因自身年齡大，且垂體瘤考慮為無功能大腺瘤，拒絕行手術(shù)治療，遂予氫化可的松替代聯(lián)合補(bǔ)鉀治療，乏力癥狀明顯改善后出院。院外繼續(xù)小劑量潑尼松替代治療，聯(lián)合補(bǔ)鉀、補(bǔ)充鈣劑等，2020 年1 月20 日復(fù)查電解質(zhì)均在正常范圍，垂體磁共振(圖1C)提示垂體瘤未見變化，精神、體力、食欲正常，用藥同前，囑門診定期復(fù)查。

圖 1 顱腦及垂體磁共振成像結(jié)果A：2013 年11 月27 日； B：2019年7月27日； C：2020年1月20日

2 討論上述為我院收治的1 例老年繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退患者，院外因長期反復(fù)乏力、嘔吐誤診為低鉀血癥，補(bǔ)鉀治療癥狀反復(fù)，其后至我院經(jīng)初步詢問病史考慮為長期服用治療腰腿疼痛的“止痛藥”含有糖皮質(zhì)激素引起的醫(yī)源性庫欣綜合征、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥，后仔細(xì)分析發(fā)病時(shí)間與服藥時(shí)間不符合，完善垂體磁共振、性激素、視野檢查后最終確診為垂體無功能大腺瘤、部分性垂體功能低下、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能、性腺功能減退癥合并醫(yī)源性庫欣綜合征。而該患者的診治過程實(shí)際上也反映了當(dāng)前老年人皮質(zhì)功能減退癥的診治現(xiàn)狀。

慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全又稱為Addison 病，是由于自身免疫、感染等原因破壞了雙側(cè)腎上腺皮質(zhì)的絕大部分而引起皮質(zhì)激素分泌不足，血皮質(zhì)醇降低合并血漿ACTH 值升高被認(rèn)為是診斷Addison 病最重要的指標(biāo)[1]。而繼發(fā)性皮質(zhì)功能不全，無論是下丘腦-垂體病變還是不恰當(dāng)使用腎上腺皮質(zhì)激素，都會(huì)直接或間接抑制下丘腦合成促腎上腺激素釋放激素，因此ACTH 通常都會(huì)減少，還常伴有生長激素、甲狀腺激素、性激素低下相關(guān)癥狀[2]。而老年人的慢性皮質(zhì)功能減退癥以繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退為主，主要表現(xiàn)為食欲不振、嗜睡、疲乏無力等非特異性的消化道、精神神經(jīng)癥狀[3]。由于癥狀體征不典型，臨床上往往容易被誤診。以本文患者為例，患者主訴反復(fù)雙下肢乏力、嘔吐已有6 年余，但初診醫(yī)師由于當(dāng)時(shí)的呼吸道癥狀而忽略乏力等主訴，僅歸咎于感染相關(guān)的電解質(zhì)紊亂，其后多次于基層醫(yī)院就診也僅給予補(bǔ)鉀等對(duì)癥治療，并未關(guān)注患者的皮質(zhì)激素水平，其結(jié)果必然只是治標(biāo)不治本。

本例患者于我院初次采集病史時(shí)自訴因關(guān)節(jié)疼痛長期口服“止痛藥”治療，故我們首先考慮醫(yī)源性庫欣綜合征繼發(fā)的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。對(duì)于繼發(fā)性皮質(zhì)功能不全來說，院外不恰當(dāng)?shù)厥褂锰瞧べ|(zhì)激素是其重要原因之一[4]。且由于糖皮質(zhì)激素具有抗炎、抗過敏、抗休克及免疫抑制等作用，加上其低廉的藥物價(jià)格，往往容易被濫用，這種情況在基層及社區(qū)醫(yī)院更為常見。一項(xiàng)關(guān)于基層衛(wèi)生院對(duì)于糖皮質(zhì)激素的使用調(diào)查顯示，基層醫(yī)療單位對(duì)于糖皮質(zhì)激素的使用指征除了常見的發(fā)熱、阻塞性肺疾病外，還包括腰、腿痛患者的止痛治療[5]。

另一方面，引起繼發(fā)性皮質(zhì)功能減退的常見原因還包括下丘腦-垂體腫瘤，通常與腫瘤生長壓迫正常垂體組織或手術(shù)或放射治療引起的垂體功能減退有關(guān)[6]。根據(jù)垂體瘤的大小依次分為垂體微腺瘤(腫瘤直徑＜1 cm)、大腺瘤(腫瘤直徑1 ～4 cm)、巨大腺瘤(直徑≥4 cm)。根據(jù)腫瘤是否分泌垂體前葉激素分為功能性垂體腺瘤和無功能垂體腺瘤，無功能垂體腺瘤通常表現(xiàn)為因瘤體增大壓迫鄰近正常垂體組織，引起相應(yīng)激素分泌減少癥，有文獻(xiàn)報(bào)道無功能垂體腺瘤引起的腎上腺皮質(zhì)功能減退的發(fā)生率為25.9% ～ 36%[7-8]；垂體周圍組織受壓造成頭痛、視力減退、視野缺損與動(dòng)眼神經(jīng)麻痹等。根據(jù)國內(nèi)某醫(yī)院對(duì)509 例垂體瘤病例的研究，因腫瘤的壓迫癥狀如視力減退、視野缺損、頭痛等原因就診的病例占84.68%[9]。其中視野缺損更是診斷無功能垂體腺瘤的典型癥狀，有47.37%的無功能腺瘤患者以視野缺損為首發(fā)癥狀就診眼科[10]。以該患者為例，實(shí)際上也存在視野缺失這一典型癥狀，但由于患者以為與年齡相關(guān)，長期未予重視，同時(shí)初次采集病史過程中并未詳細(xì)檢查視野，導(dǎo)致診斷延誤。該病例迷惑我們?cè)\斷的部分還包括垂體腺瘤的壓迫癥狀通常受損的激素軸順序依次為性腺、甲狀腺、腎上腺，在鑒別患者乏力病因之初，我們完善了甲狀腺功能及皮質(zhì)激素檢查，甲狀腺功能未見明顯異常，僅提示病態(tài)甲狀腺綜合征，這在老年人中并不少見；而醫(yī)源性庫欣綜合征由于長時(shí)間外源性激素使用可以抑制垂體ACTH 細(xì)胞釋放ACTH，故ACTH 可以處于正常下限或低于下限。因此結(jié)合病史，該病例最初并未考慮垂體壓迫癥狀，而考慮醫(yī)源性庫欣綜合征合并繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥。一般垂體瘤出現(xiàn)壓迫癥狀，引起繼發(fā)性垂體功能低下，尤其大腺瘤向鞍上擴(kuò)展直接侵犯下丘腦視上核、室旁核分泌過多抗利尿激素(antidiuretic hormone，ADH)，多合并低鈉血癥[11]。除大腺瘤直接侵犯下丘腦引起ADH 分泌增多之外，如腺瘤壓迫影響丘腦前部滲透壓感受器，當(dāng)血鈉下降、繼而滲透壓下降時(shí)不能反饋抑制ADH 分泌，也會(huì)引起低鈉血癥；垂體瘤壓迫正常垂體組織，引起繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，ACTH 分泌減少，造成垂體前后葉ACTH/ADH 平衡失調(diào)，導(dǎo)致水潴留、低鈉血癥；腎上腺皮質(zhì)功能不全導(dǎo)致食欲下降、惡心、嘔吐等消化道癥狀，鈉攝入不足，加重低鈉血癥[12]；而老年人本身由于腦組織結(jié)構(gòu)退行性病變導(dǎo)致ADH分泌的負(fù)反饋調(diào)節(jié)功能減退，也使老年人相較于年輕人更容易合并低鈉血癥。文獻(xiàn)亦報(bào)道[13-14]，老年人合并不明原因的低鈉血癥，尤其是補(bǔ)鈉治療低鈉血癥難以糾正者，要考慮垂體大腺瘤的可能。而該患者由于院外不恰當(dāng)服用糖皮質(zhì)激素，保鈉排鉀，故表現(xiàn)為反復(fù)低鉀血癥，而低鈉血癥不典型。

同時(shí)泌乳素水平的升高引起了我們的關(guān)注，在垂體磁共振的復(fù)查及既往結(jié)果重讀后，考慮垂體大腺瘤鞍上生長壓迫垂體柄，而減弱下丘腦多巴胺能神經(jīng)元對(duì)垂體泌乳素細(xì)胞的抑制作用，導(dǎo)致泌乳素分泌增多，又稱為垂體柄效應(yīng)[15]，并非泌乳素瘤，此處也容易混淆。

對(duì)于無功能垂體腺瘤合并腎上腺皮質(zhì)功能減退患者，及時(shí)手術(shù)對(duì)于癥狀緩解有著明顯療效。伴有皮質(zhì)功能減退患者術(shù)前應(yīng)先補(bǔ)充激素，補(bǔ)充量根據(jù)病人的臨床癥狀、體征和24 h 尿游離皮質(zhì)醇水平?jīng)Q定。皮質(zhì)醇低下明顯者術(shù)后應(yīng)延長補(bǔ)充激素時(shí)間，往往需要補(bǔ)充半年以上[16]。本例患者由于年齡較大拒絕手術(shù)治療，僅接受激素替代及電解質(zhì)補(bǔ)充等對(duì)癥處理。實(shí)際上目前外科的觀點(diǎn)認(rèn)為，高齡并不是老年無功能性垂體腺瘤的絕對(duì)禁忌證，只要病人一般情況穩(wěn)定，同時(shí)充分做好術(shù)前評(píng)估及準(zhǔn)備，經(jīng)鼻蝶竇入路手術(shù)是安全且有效的治療方式[17-18]。

該患者自2013 年出現(xiàn)癥狀，到2019 年明確診斷，期間先后出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、軟癱、頭暈頭痛等癥狀，依次因低鉀血癥、低鈉血癥、腰腿疼痛(服用含糖皮質(zhì)激素的“止痛藥”)、醫(yī)源性庫欣綜合征、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能低下行對(duì)癥治療，直到反復(fù)追問、明確發(fā)病時(shí)間軸，進(jìn)一步完善垂體磁共振、性激素、視野等檢查，最終明確診斷垂體無功能大腺瘤、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥合并醫(yī)源性庫欣綜合征、低鉀血癥。糖皮質(zhì)激素的止痛治療一度迷惑了我們的診斷，但也在一定程度上改善了皮質(zhì)功能不全的癥狀，糾正了低鈉血癥。通過回顧文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)在老年人群中繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全較青中年人更加常見[19-21]；相較于一般人群的垂體瘤引起腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)病率25.9% ～ 36%，60 歲以上老年人垂體瘤引起腎上腺皮質(zhì)功能不全的發(fā)病率可高達(dá)45% ～ 69%[21-22]；同時(shí)由于老年人年齡相關(guān)的功能下降、食欲減退、視力降低，使得垂體瘤的壓迫癥狀更容易被忽視；而正因?yàn)槠浒Y狀不典型、病程更長，在老年人群中，垂體大腺瘤較微腺瘤更常見[23]。

通過該例老年無功能垂體大腺瘤、垂體功能不全合并醫(yī)源性庫欣綜合征的病例回顧，一方面，對(duì)于臨床上我們常遇到的主訴乏力、納差等不典型癥狀的老年患者，除了對(duì)癥治療外，更應(yīng)深入思考患者癥狀、體征的具體病因，避免漏診、誤診而延誤患者的治療及預(yù)后；另一方面，在臨床接診過程中重視病史采集及查體，不僅是為掌握病人疾病的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸，從而有效地治療病患，更體現(xiàn)了醫(yī)生對(duì)醫(yī)學(xué)自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)人文科學(xué)關(guān)系的領(lǐng)悟與把握[24]。