兒童腎間變肉瘤1 例報告

柴麗娜，張 鵬，王 瓊，唐鎖勤，馮 晨

解放軍總醫院第一醫學中心，北京 100853 1 兒內科；2 病理科

腎間變肉瘤(anaplastic sarcoma of the kidney，ASK)2007 年由Vujani? 等[1]首次描述并命名，這種腎實體腫瘤主要發生在兒童和青少年身上。其組織學特征為廣泛的間變性和軟骨細胞分化，缺乏胚胎成分，無腫瘤上皮結構及腎源性腎殘余。組織病理學鑒別診斷包括間變性腎母細胞瘤、腎透明細胞肉瘤、腎橫紋肌肉瘤、先天性中胚層腎瘤等。目前無標準化的治療方案，腎切除聯合輔助化療是目前采用的治療方式。本中心兒科收治了1 例腎間變肉瘤患兒，本文對該患兒的臨床資料進行回顧，同時復習相關文獻，提高對該病的認識。

病例資料

1 病史 患兒女，1 歲8 個月齡，山東青島人，因發現肉眼血尿26 d，右腎切除術后19 d 于2019年4 月27 日入解放軍總醫院第一醫學中心。患兒入院前26 d 無明顯誘因出現全程鮮紅色肉眼血尿，有較多血塊，無尿頻、尿急、尿痛，無發熱、皮疹、腹痛等不適。當地醫院查血常規：白細胞10.68×109/L，血紅蛋白114 g/L，血小板297×109/L，肝腎功能、電解質正常，尿常規：尿隱血3+，蛋白質1+，紅細胞1 580/μl。泌尿系統超聲：右腎下極探及低回聲包塊，大小約7.6 cm×5.9 cm，邊界尚清晰，內探及不規則液性暗區，透聲欠佳，實性部分血運稍豐富，左腎結構正常，實質回聲無異常。腹部增強CT(圖1)：右腎囊實性占位性病變；右側腎盂部分受侵犯并輕度積水改變。對側腎不明顯，胸部影像顯示無肺部病變。2019 年4 月8 日于當地醫院全麻+骶管神經阻滯下行右側瘤腎切除術。術后組織病理學肉眼所見右腎下極見一結節狀腫物，大小5.5 cm×5.0 cm×5.0 cm，切面灰紅，局灶暗紅，實性質軟，腫物緊鄰腎被膜并侵及腎盂。病理診斷：右側腎高級別惡性腫瘤，腫瘤細胞呈顯著多形性，經免疫組化染色，類型難以確定。因診斷不明確，為進一步診治來我中心。

圖 1 腹部增強CT示右腎囊實性占位性病變，右側腎盂部分受侵犯并輕度積水改變Fig. 1 Enhanced abdominal CT scan showes a cyst in the lower pole of the right kidney and partially invaded into the pelvis of the right kidney with mild hydronephrosis

圖 2 腎間變肉瘤腫瘤細胞形態特征(蘇木精-伊紅染色) A：梭形細胞伴病理性核分裂 (400×)； B：非典型有絲分裂 (400×)； C：分葉狀細胞核 (400×)； D：黏液軟骨樣基質 (200×)Fig. 2 Morphological characteristics of tumor cells in ASK (Hematoxylin-Eosin staining) A：spindle cells with pathological nuclear division(400×); B：atypical mitosis (400×); C：lobulated cell nucleus (400×); D：the mucous cartilage-like stroma (200×)

患兒系其母親第4 胎第2 產，足月順產，出生體質量3.6 kg，否認缺氧窒息史，生長發育同正常同齡兒，父母非近親婚配，均體健，有1 哥哥體健，家族中無腎病、腫瘤病史，否認傳染病及家族遺傳病史。

2 入院體格檢查 體溫36.4℃，脈搏100/min，呼吸20 次/min，血壓75/40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神清，精神可，正常面容，右腹部可見長約14 cm手術瘢痕，心肺及神經系統查體無特殊，腹軟，肝脾肋下未觸及，左側腎區無叩擊痛。

3 實驗室檢查 血常規、生化無異常，尿常規正常，腫瘤標志物甲胎蛋白、神經元特異性烯醇化酶、人絨毛膜促性腺激素未見異常。骨髓形態學及流式測免疫分型未見異常。全身PET-CT：右腎術后，術區、回盲部、腹膜、雙側頸部及腋窩淋巴結等組織未見明確異常代謝征象。

4 病理及免疫組化 將病理切片送至我中心及另外兩家三甲醫院病理科會診，顯微鏡下，瘤組織大片狀出血、壞死，腫瘤侵犯腎竇；腎盂、腎被膜、輸尿管、闌尾及腎門淋巴結均未見腫瘤浸潤。腫瘤細胞呈顯著多形性，主要由束狀排列的梭形細胞和未分化的卵圓形細胞組成，并與分化的軟骨結節病灶混合。梭形細胞內可見病理性核分裂(圖2A)，可觀察到不明顯的細胞邊界和活躍的非典型有絲分裂(圖2B)，未分化的卵圓形細胞可見分葉狀細胞核(圖2C)。黏液樣軟骨基質中，腫瘤性軟骨樣細胞也顯示出非典型、增大的和染色質較深的細胞核，提示細胞處于惡性增殖狀態(圖2D)。在腫瘤中未發現腫瘤上皮成分，如腎源性腎殘余和腎小球樣結構。免疫組化結果見表1。

5 診斷 三家醫院會診意見一致，均診斷為(右)腎間變肉瘤。同時，我們從福爾馬林固定的石蠟包埋標本中提取DNA，采用Illumina 高通量測序平臺對FDA 最新批準的500 余個腫瘤相關基因的全外顯子區域及部分內含子區域進行深度測序，結果發現CIC 基因存在錯義突變c.5470G ＞C(p.A1824P)豐度28.88%，NRAS 基因存在錯義突變c.181C ＞A[p.Q61K]豐度29.98%，并且TP53 基因存在致病性雜合突變，突變位點p.C242Y。我們查閱并復習相關文獻后[1-8]，該患兒最終診斷為右腎間變肉瘤，臨床分期Ⅱ期。術后3 周開始輔助化療，主要化療藥物有阿霉素、環磷酰胺、異環磷酰胺、VP-16、長春地辛。已行11 個療程化療，目前術后1 年無疾病進展。

表1 腎間變肉瘤患兒免疫組化標記結果Tab. 1 Results of immunohistochemistry test of the ASK patient

表2 英文文獻中26 例腎間變性肉瘤患者的臨床特征、治療及轉歸Tab. 2 Clinical features, treatment and outcomes of 26 ASK patients reported in English literatures

討 論

以“腎間變肉瘤”、“腎間質性肉瘤”檢索2000 年1 月- 2019 年12 月萬方、中國知網數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，未檢索到相關的病例報 道。 以“Anaplastic sarcoma of the kidney(ASK)”為關鍵詞檢索PubMed 數據庫，共檢索到7 篇英文文獻，包括26 例ASK 病人[1-7](表2)。其中7 個月～17 歲20 例，成人6 例。本例為第27 例。除本例外，Chen 和Liao[7]的報道病例來源于中國臺灣地區，其余均為國外病例。表2 總結了文獻中包括本例的27 例ASK 病人的臨床特征、治療及轉歸[7]。

腎間變肉瘤2007 年由Vujani? 等[1]首先發現并報道，他們回顧了美國國家威爾姆斯腫瘤研究病理學中心(NWTSPC)、國際兒科腫瘤學會(SIOP)和英國兒童癌癥研究小組(UKCCSG)收治的13 000例腎母細胞瘤，從中發現了20 例最初診斷為“特殊”間變性腎母細胞瘤，其具有獨特的臨床和病理特征，并將這一新的實體腫瘤命名為腎間變肉瘤。這些病例常見的臨床表現為腎腫塊，女性多見，右腎是常見發病部位，與本例患兒相同。文獻報道ASK 大多數呈實性，偶爾有囊性成分，腫瘤的直徑為4 ～ 22 cm。在一些病例中可以看到腫瘤侵犯腎竇。組織學中，ASK 由未分化的梭形細胞組成，具有明顯的間變性和非典型有絲分裂，可以看到具有良性和惡性形態的軟骨細胞分化及黏液樣基質。Vujani? 等的研究顯示，在5/5 例的病例中，唯一一致的免疫反應標志是Vimentin 陽性，Desmin 在4/6 例中為陽性，MyoD1 為陰性，CD99 在5/5 例中呈陰性，WT-1 在6/6 例中呈陰性，而CD56 在1/6 例中呈局灶性陽性。Labanaris 等[2]報道的病例顯示Vimentin 陽性，p53、CD-99、S-100、Desmin 和CD56 陰性。Gomi 等[3]的報道，腫瘤細胞Vimentin 彌漫性陽性及肌肉特異性肌動蛋白、Desmin、INI-1 陽性，而細胞角蛋白、S-100、EMA、GFAP、CD99、CD34、CD56 和WT-1 均為陰性。Wu 等[6]的報道顯示細胞質WT-1 抗體呈強陽性，沒有觀察到WT-1 的核反應性。本例患兒免疫組化顯示了與上述病例相似的特點，即Vimentin、INI-1、TLE1、CD68 陽 性，EMA、CKpan、SMA、Desmin、Myogenin、MyoD1、S-100、HMB45、MelanA 均呈陰性，WT-1 胞漿染色陽性而胞核為陰性，不同的是CD56 陽性、CD99 中等強度陽性。

主要病理鑒別診斷包括間變性腎母細胞瘤、腎透明細胞肉瘤、腎橫紋肌肉瘤、先天性中胚層腎瘤等。典型的腎母細胞瘤鏡下可見原始腎胚芽、上皮和間質三種成分，也可見其中兩種或一種成分的腎母細胞瘤，腎母細胞瘤有5% ～ 8%發生間變。但原始腎胚芽是病理確診腎母細胞瘤的最主要依據[9]。根據Arabi 等[5]的說法，ASK 存在大面積的間變性細胞和軟骨細胞，缺乏大面積的胚芽細胞，EMA、CK 等上皮標記陰性，這些特點均不支持間變性腎母細胞瘤的診斷。腎透明細胞肉瘤細胞排列成巢狀、條索狀，由分支狀小纖維血管穿插于腫瘤細胞將其分隔，約3%可發生間變。腫瘤中未見腎胚、上皮及間葉組織同時存在，很少觀察到異源性軟骨細胞分化，多表達Vimentin及彌漫性CyclinD1 陽性，上皮性標志物、WT1、CD99 等陰性。本例與透明細胞肉瘤不同，腫瘤細胞為束狀排列的梭形細胞，局灶性黏液樣和軟骨細胞分化，WT1、CD99 陽性。腎惡性橫紋肌樣瘤腫瘤細胞彌漫排列，易侵入血管、包膜及腎實質，細胞核呈泡狀、核仁清晰，細胞質可見粉染玻璃樣包涵體，有時細胞小呈未分化狀、類似腎胚組織，但無上皮樣和間葉組織，INI-1 表達陰性。而本例病理特點與腎惡性橫紋肌樣瘤不符，INI-1 表達陽性。先天性中胚層腎瘤主要由纖維母細胞呈縱橫交錯狀排列，腫瘤中可見少量殘留的腎小管和腎小球，表達Desmin、SMA、纖連蛋白，細胞型有特征性t(12；15)(p13，q25)易位。ASK 主要由束狀梭形細胞組成，不表達Desmin、SMA、纖連蛋白。對鑒別診斷中的其他腫瘤，如滑膜肉瘤，通常至少表現出EMA 和角蛋白(CK)染色的局灶性陽性[7]。本例患兒這兩種染色陰性。綜上分析，本例患兒明確診斷為腎間變肉瘤。

DICER1 綜合征是一種高度多效性、常染色體顯性腫瘤易感性綜合征，包括胸膜肺母細胞瘤、胚胎性橫紋肌肉瘤、多結節性甲狀腺腫、卵巢性索-間質瘤，囊性腎病和其他罕見實體腫瘤[10]。最近的研究認為，ASK 是DICER1 綜合征的一種。Wu 等[10]報道了1 例嬰兒期患有胸膜肺母細胞瘤(PPB)和左腎囊腫的患兒，追蹤至8 歲9 個月時，左腎囊腫逐漸演變成ASK，且在ASK 和PPB 的石蠟包埋標本中均發現DICER1 突變。這個病例證實了在長期腎囊腫部位出現DICER1 相關ASK，胸膜肺母細胞瘤和腎間變性肉瘤可能是不同器官中發生的類似腫瘤。Yoshida 等[11]的研究也表達了類似的觀點。Wu 等[12]篩查了9 例ASK 病人DICER1及TP53 突變情況，數據表明8/9 例中存在體細胞DICER1 突變，3/9 例TP53 突變與DICER1 突變同時存在，他們認為DICER1 突變可能是ASK 一個重要的遺傳特征，建議在疑似病例中篩查種系和體細胞DICER1 突變。

目前，大多數報道的病例采用Wilms 腫瘤或Ewing 肉瘤方案進行治療。臨床隨訪的結果似乎與腫瘤分期相關，從Ⅲ～Ⅳ期病例發病1 ～ 2 年死亡到Ⅰ期病例14 年后無病生存。可發生遠處轉移，以肺、肝和骨最常見。Vujani? 等[1]的報告顯示沒有轉移的ASK 患者似乎可長期無病生存。相比之下，所有3 例轉移性ASK 患兒均在2 年內死亡。因此早期進行精確診斷非常重要。本例患兒術后選用Ewing 肉瘤方案進行化療，目前已進行11 個療程化療，無病生存1 年余。因病例數較少，預后尚無法估計，長期隨訪是必要的。

總之，腎間變肉瘤是新發現的一種少見的腎惡性腫瘤，目前疾病的起源和發病機制尚不明確，因此尋找特異且敏感的免疫標記和分子探針，制訂標準化的治療方案，有利于早期診斷，提高預后。