卡鉑及5-氟尿嘧啶用于Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌腹腔熱灌注化學治療臨床研究*

甄生華，梁 賅

（1.湖北省荊州市監(jiān)利縣人民醫(yī)院腫瘤科，湖北 荊州 433300；2.湖北省腫瘤醫(yī)院腫瘤科，湖北 武漢 430079）

卵巢癌為女性常見惡性腫瘤，發(fā)病日趨年輕化，多數(shù)患者確診時已屬晚期，5年生存率僅約20%[1]。卵巢癌首要治療方法為手術(shù)治療，但Ⅲ～Ⅳ期患者腹腔內(nèi)往往已發(fā)生廣泛轉(zhuǎn)移，腫瘤細胞減滅術(shù)后仍會有殘余病灶，復發(fā)率較高。靜脈化學治療（簡稱化療）為術(shù)后強化治療手段，但受到血液-腹膜屏障的限制，往往難以達到腹腔內(nèi)藥物濃度[2]。腹腔熱灌注化療可對腫瘤進行局部加溫，殺滅腫瘤細胞的同時而不損傷正常組織。腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療在卵巢癌患者的治療中收效良好[3]，為一種新興輔助治療手段。腹腔熱灌注化療使用的藥物方案不同，效果也有一定差異[4]。目前，腹腔熱灌注化療以5-氟尿嘧啶較常用，采用卡鉑＋5-氟尿嘧啶進行腹腔熱灌注化療可進一步提高療效[5]。本研究中探討了卡鉑、5-氟尿嘧啶用于卵巢癌腹腔熱灌注化療治療Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經(jīng)病理確診為卵巢癌；行腫瘤細胞減滅術(shù)；臨床分期Ⅲ～Ⅳ期；符合醫(yī)學倫理學原則，患者簽署知情同意書。

排除標準：術(shù)前血常規(guī)、心電圖、肝腎功能檢查異常；對本研究使用藥物過敏；術(shù)前有化療治療史；合并其他部位腫瘤；同時參加其他臨床試驗。

病例選擇與分組：選取荊州市監(jiān)利縣人民醫(yī)院2016年1月至2017年12月收治的卵巢癌患者92例，按隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各46例。觀察組患者年齡38～73歲，平均（49.35±8.58）歲；Ⅲ期26例，Ⅳ期20例；漿液性腺癌29例，黏液性腺癌17例。對照組患者年齡40～71歲，平均（51.63±7.98）歲；Ⅲ期28例，Ⅳ期18例；漿液性腺癌27例，黏液性腺癌19例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者均于腫瘤細胞減滅術(shù)關閉腹膜前在下腹部和盆腔各留置硅膠引流管2根，固定于皮膚上。術(shù)后立即、術(shù)后第3天、術(shù)后第5天分別予腹腔熱灌注1 h。觀察組化療方案為卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H10920028，規(guī)格為每支0.1 g）200～300 mg＋氟尿嘧啶注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準字H12020959，規(guī)格為每支10 mL∶0.25 g）1 000～1 500 mg，對照組化療方案為氟尿嘧啶注射液1 500～1 750 mg，均混合0.9%氯化鈉注射液3 000 mL，加入腹腔熱灌注化療袋中，預熱溫度43℃，后將腹腔熱灌注化療進出管與盆腹腔進出管相連接，運行機器，出水管暫時關閉，調(diào)節(jié)進出水量，使腹腔內(nèi)液體維持在1 500～2 500 mL。灌注結(jié)束后，腹腔內(nèi)液體保留1 000 mL，6 h后打開引流管。完成3次腹腔熱灌注后將盆腔及下腹部引流管拔出。于術(shù)后2周進行靜脈化療，方案：紫杉醇135～175mg／m2，奈達鉑70～100mg／m2，間隔21d，共6個療程。

1.3 觀察指標與療效判定標準

圍術(shù)期指標：患者術(shù)后腹脹持續(xù)時間、肛門排氣與發(fā)熱情況。

腹腔積液療效評價：參照世界衛(wèi)生組織標準進行判定。完全緩解（CR），腹腔積液完全消失且持續(xù)至少1個月；部分緩解（PR），腹腔積液減少≥50%且至少持續(xù)1個月；病情穩(wěn)定（SD），腹腔積液減少＜50%或無明顯變化；病情進展（PD），腹腔積液增加。前兩者合計為總有效。

血清CA125療效評價：分別于治療前、治療20周后采用血清CA125評價療效。CR，血清CA125水平降至正常水平且持續(xù)至少1個月；PR，血清CA125水平較治療前降低50%以上且持續(xù)至少1個月；SD，血清CA125水平較治療前降低不足50%或無明顯變化；PD，血清CA125水平升高。前兩者合計為總有效。

不良反應：參照CTC 3.0不良反應評價表[6]評估不良反應嚴重程度，分為0～Ⅳ度，包括胃腸道反應（惡心、嘔吐）、骨髓抑制（血紅蛋白下降、粒細胞下降、白細胞下降）、肝腎功能損傷、心血管系統(tǒng)不良反應及口腔炎。

隨訪結(jié)果：兩組患者均于完成治療后隨訪至2018年8月，比較生存時間與總生存率。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表1至表4。觀察組和對照組各有2例、3例失訪。觀察組患者平均生存時間（18.18±5.01）個月，與對照組患者的（17.39±5.36）個月比較無顯著差異（t＝0.730，P＝0.467＞0.05）。觀察組患者的生存率為61.36%（27／44），與對照組的51.16%（22／43）比較無顯著差異（χ2＝0.920，P＝0.338＞0.05）。

3 討論

雖然新型化療藥物不斷出現(xiàn)，但卵巢癌病死率依然居高不下[7]。腹腔熱灌注是化療的重要輔助手段，可大幅提高生存率，明顯減少腹腔積液。胡遠強等[8]的研究證實，上皮性卵巢癌術(shù)后患者采取順鉑＋紫杉醇方案聯(lián)合腹腔熱灌注化療的效果優(yōu)于單純順鉑＋紫杉醇化療。CORTES-GUIRAL等[9]的研究也證實，順鉑＋阿霉素加入灌注液中進行腹腔熱灌注化療，并聯(lián)合TP方案化療，5年生存率提高至60%。李成浩等[10]研究認為，腹腔熱灌注化療將化療與熱療相結(jié)合，發(fā)揮協(xié)同作用。高溫環(huán)境可提高腫瘤細胞細胞膜的通透性，使腫瘤組織中有效藥物濃度提高，殺滅術(shù)后殘留的微小病灶。同時，熱療可增加組織血供，使化療藥物在受熱局部積聚，使化療藥物的敏感性提高[11]。

表1 兩組患者圍術(shù)期指標比較[例（%），n＝46]

表2 兩組患者腹腔積液療效比較[例（%），n＝46]

表3 兩組患者血清CA125療效比較[例（%），n＝46]

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較（例）

本研究結(jié)果顯示，兩組患者圍術(shù)期的指標相當，觀察組血清CA125療效高于對照組，提示兩組方案均可有效減少腹腔積液，但卡鉑＋5-氟尿嘧啶的腹腔熱灌注化療更利于腫瘤抑制。5-氟尿嘧啶為抗腫瘤代謝藥物，會在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸，與胸腺嘧啶合成酶結(jié)合，干擾DNA合成，抑制腫瘤細胞生長[12]。卡鉑為周期非特異性藥物，通過抑制DNA合成而抑制腫瘤細胞進展[13]。5-氟尿嘧啶＋卡鉑分別從腫瘤周期及腫瘤代謝2個途徑抑制腫瘤進展，使得腫瘤總有效率獲得明顯提高。

兩組隨訪生存時間和生存率的差異均不明顯，提示兩組不同的腹腔熱灌注化療方案對患者遠期生存的影響相當，推測與部分患者對鉑類耐藥及隨訪時間仍較短有關，有待進一步證實。兩組的毒副反應發(fā)生率無明顯差異，原因在于卡鉑不會直接進入體循環(huán)，故對消化道及腎臟的損害較輕。但本研究缺乏長期隨訪，未能明確卡鉑＋5-氟尿嘧啶腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療的遠期生存優(yōu)勢，仍有待進一步探討。

綜上所述，卵巢癌患者術(shù)后采用卡鉑＋5-氟尿嘧啶腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療療效良好，且毒副反應未見增加，是Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌的理想治療方案。