中醫藥防治腫瘤放化療后骨髓抑制的用藥規律分析

祝微 王文娟 周杰 段延萍

國際癌癥研究署發布的最新數據顯示中國癌癥死亡人數占全球癌癥死亡總人數的27.7%[1]，放化療雖能改善癌癥的臨床癥狀，但其發揮作用的非特異性機制又使得毒副作用相對加重[2]。骨髓抑制是放化療的常見毒副作用之一，也是癌癥治療中諸多不良反應的主要來源[3]。目前，骨髓抑制的治療主要以CSF、成分輸血、造血干細胞移植為主[4]，費用昂貴且無法保護骨髓。因此，如何能有效預防放化療對骨髓造血功能的損傷，促進受損造血功能的修復，成為了癌癥放化療過程中亟待解決的問題。大量臨床研究表明中醫藥對放化療后骨髓抑制具有良好的療效，但不同醫家的治療思路不盡相同，處方思路靈活多變，用藥規律尚未明了，因此亟需進行深入探究。本文收集放化療后骨髓抑制的中醫藥臨床研究文獻，運用古今醫案云平臺[5]的多項功能進行用藥規律分析，以期為臨床防治放化療后骨髓抑制提供借鑒。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

以(中醫藥)AND (放化療)AND(骨髓抑制)為檢索式，對1988年1月1日至2019 年3月31日中國知識資源總庫(CNKI)進行計算機全文檢索。通過篩選共收集符合納入標準的文獻881篇，其中包含中藥處方共901個，去除重復處方后涉及方劑452首、中藥335味，應用古今醫案云平臺V1.5.7進行數據挖掘分析。

1.2 納入標準

對檢索出的文獻按照以下標準進行篩選：有明確放化療后骨髓抑制指征、使用方藥組成明晰，有療效記錄的臨床文獻。

1.3 排除標準

剔除以下幾類文獻：總結分析類文獻，如Meta分析；綜述類文獻；純西藥治療文獻；實驗類文獻。

1.4 數據標準化

對最終納入的文獻進行整理，篩選出其中的治療方劑或中成藥，將各方藥的藥物組成錄入到Excel(家庭和學生版2016)中，并進行3次核對。在古今醫案云平臺V1.5.7(個人版)醫案統計分析模塊中，運用醫案標準化模塊，將數據批量導入至醫案標準庫并進行標準化處理。如：“血人參”標準化為“人參”，“薏仁米”標準化為“薏苡仁”，“旱蓮草”標準化為“墨旱蓮”， “熟地黃”標準化為“熟地”，部分藥物名稱含不明確的炮制方法或含有產地名稱則規范為通用藥名，如“生半夏”標準化為“半夏”，“懷山藥”標準化為“山藥”等。將標準化后的數據加入分析池，進行后續分析。參考標準：《中華人民共和國藥典》(2015年版)、《中藥大辭典》(上海科學技術出版社, 2006年版)、《中藥學》(中國中醫藥出版社, 2002年版)、《中華本草》(1999年版)。

1.5 統計學處理

使用古今醫案云平臺V1.5.7(個人版)的數據挖掘模塊，進行多項數據分析，包括方藥頻次統計、中藥屬性分析、關聯分析、卡方檢驗、層次聚類分析等。方藥頻次統計即為方劑和中藥的使用次數和頻率(頻次÷總處方數)的統計；中藥屬性分析包括對中藥的四氣、五味、歸經以及功效進行歸類，并且進行頻次統計；關聯分析可以揭示兩兩藥對之間的關聯關系；使用卡方檢驗對方藥中的藥對進行獨立性檢驗，以α=0.05水準，P<0.05則拒絕零假設，藥對間不獨立，關系密切，否則，接受零假設，藥對間獨立；利用層次聚類分析對使用頻次較高的中藥進行層次聚類分析得出常用中藥的分類，進行更加深入的用藥規律挖掘。

2 結果

2.1 方藥頻次統計

對881篇文獻中使用的方劑或中成藥進行頻次統計，其中使用頻次≥10的方藥共12個(見表1)，包括方劑4首、中成藥8種，中成藥以注射劑居多。使用頻次最高的方劑為八珍湯，共29次，為3.22%。

表1 防治放化療后骨髓抑制的 高頻方劑或中成藥(頻次≥10)

對881篇文獻中涉及的中藥進行頻次統計，其中使用頻次≥40的中藥共有39味(見表2)。這些高頻次中藥的功效主要為補氣、補血、補腎養陰、補腎溫陽、理氣消食和胃、清熱利濕化痰等。其中使用頻次最高的中藥為黃芪，共562次，使用頻率為63.79%。

表2 防治放化療后骨髓抑制的高頻藥物(頻次≥40)

2.2 中藥屬性分析

2.2.1 中藥四氣統計 對881篇文獻中涉及的全部中藥進行四氣統計分析，中藥四氣分布情況見圖1的雷達圖，中藥四氣頻次見表3。可見中醫藥防治放化療后骨髓抑制的用藥以溫性藥物最多，共計2175次，其次為平性藥物、微溫性藥物。

圖1 中藥四氣分布雷達圖

表3中藥四氣頻次表

序號四氣頻次序號四氣頻次1溫21756涼3642平16277平2933微溫10388大熱564微寒6489熱375寒44210大寒32

2.2.2 中藥五味統計 對881篇文獻涉及的全部中藥進行五味統計分析，中藥五味分布情況見圖2的雷達圖，中藥五味頻次見表4。可見中醫藥防治放化療后骨髓抑制的用藥以甘味藥物最多，共計5037次，其次為苦味藥物、辛味藥物。

圖2 中藥五味分布雷達圖

2.2.3 中藥歸經統計 對881篇文獻涉及的全部中藥進行歸經統計分析，中藥歸經分布情況見圖3雷達圖，中藥歸經頻次見表5。可見中醫藥防治放化療后骨髓抑制的用藥多歸屬脾經，共計3757次，其次歸肝經、腎經。

表4 中藥五味頻次表

圖3 中藥歸經分布雷達圖

表5中藥歸經頻次表

序號歸經頻次序號歸經頻次1脾37577大腸3312肝27798膽2173腎27619膀胱1884肺272010心包995心213911小腸666胃162612三焦41

2.2.4 中藥功效統計 對881篇文獻涉及的全部中藥進行功效統計分析，中藥功效頻次前20者見表6。可見中醫藥防治放化療后骨髓抑制的用藥以具有生津養血功效的中藥居多，共計為740次。

2.3 中藥配伍分析

2.3.1 關聯分析 采用關聯規則對452首方藥進行統計分析，以挖掘藥物組合規律。以置信度≥80%，支持度≥10%為條件進行篩選，共得到40條藥物的關聯組合(見表7)，其提升度均>1，提示藥物組合之間均呈正相關。其中以“當歸-黃芪”的同現頻次最高，其次是“黨參—黃芪”“茯苓—白術”。

2.3.2 卡方檢驗 對452首方藥進行卡方檢驗，以分析藥物配伍規律特點。滿足P<0.05的藥對共有2684對，其中共現病案數>150的高頻藥對有14對(見表8)，且均P<0.01，說明這14對中藥在防治放化療后骨髓抑制的中藥配伍中具有極為密切的關系。14對中藥中以“當歸—黃芪”藥對的病案同現數為最高，其次為“黃芪-白術”“黨參-黃芪”“白術-茯苓”等。

2.4 中藥層次聚類分析

對335味中藥中頻次排序前20的中藥進行層次聚類分析，結果見圖4。可見，高頻藥物以距離≥20為界可以聚為三大類，三大類可分為6組。第一大類只包含1組，且只含一味藥物：黃芪；第二大類包含2組，分別為第1組：當歸、熟地、白芍，第2組：黨參、甘草、白術、茯苓；第三大類包含3組，分別為第1組：人參、淫羊藿、阿膠、大棗，第2組：雞血藤、女貞子、補骨脂、黃精，第3組：枸杞子、菟絲子、山藥、陳皮。

表6 中藥功效頻次表(前20)

表7 452首防治放化療后骨髓抑制的中藥處方藥物關聯分析

續表

圖4 20味高頻藥物層次聚類分析圖

表8 防治放化療后骨髓抑制的高頻中藥藥對

3 討論

中醫認為治療腫瘤的放化療手段屬于熱毒之邪，耗傷人體氣血陰陽、損傷臟腑功能，患者多見頭暈、疲倦、惡心嘔吐、出血等癥狀，其基本病機為脾腎不足，氣血兩虛[6]。本研究共收集881篇中醫藥防治放化療后骨髓抑制的臨床文獻，其中包含中藥處方共901個，去除重復處方后涉及方劑452首，中藥335味。經分析，治療骨髓抑制的高頻方劑主要有八珍湯、當歸補血湯等，中成藥則以參芪扶正注射液、參麥注射液等較常用，上述方藥以健脾益氣生血、補腎滋陰養血為主要功效，與骨髓抑制的基本病機相契合。相關文獻已證實，八珍湯能有效促進骨髓損傷小鼠造血功能重建[7]，參芪扶正注射液、參麥注射液可明顯改善惡性腫瘤患者放化療后造血功能[8-12]。

經統計在335味防治放化療后骨髓抑制的中藥中，使用頻次較高的有黃芪、當歸、白術、黨參、枸杞子等，這些中藥的功效以健脾益氣、補腎養血為主，是臨床治療脾腎不足、氣血兩虛證的常用中藥。經劑量分析，黃芪的平均用量最大。中醫認為“有形之血不能速生”，故重用黃芪，大補肺脾之氣，使有形之血生于無形之氣，達到補氣生血的目的。現代藥理研究顯示，黃芪中的黃芪多糖可有效降低粒單系細胞凋亡，從而能促進造血[12]。

對881篇文獻中涉及的全部中藥進行屬性分析顯示：放化療后骨髓抑制的中醫用藥以溫性藥居多，這與《素問·至真要大論篇》“勞者溫之，損者溫之”的虛損類病證的治則相一致；中藥五味以甘味居多，“甘”味的基本功效為能補、能緩、能和[13]，《素問·藏氣法時論篇》有“甘入脾” 的闡述，《靈樞·邪氣臟腑病形》曰：“陰陽形氣俱不足……而調以甘藥也”，均提示甘味藥可以調補脾胃，以補諸不足；中藥歸經以歸脾經者居多，其次為肝、腎經，《景岳全書》中“血者水谷之精也……生化于脾”提示脾為氣血生化之源，《諸病源候論·虛勞諸候·虛勞精血出候》“腎藏精，精者，血之所成也”提示腎精化血，此外肝藏血、精血同源，可見血的化生與脾腎肝的功能密切相關，中藥歸經入脾腎肝三臟，可從多方面共同促進血的化生；中藥功效分析顯示用藥以生津養血為主，多輔以益氣、行滯、解毒中藥，因放化療屬熱毒之邪，熱盛則傷津液，而津血同源互化，故放化療可造成機體津血耗傷，同時“藥毒”還常與瘀血、癌毒互結[14]，因此治療時應生津養血為主，兼以益氣、行滯、解毒之法，標本同治，使瘀毒祛而新血生。

對881篇文獻中涉及的452首方藥進行關聯分析和卡方檢驗，得出中藥配伍組合規律如下：關聯組合中同現頻次最高的三組藥物分別是“當歸—黃芪”“黨參—黃芪”“茯苓—白術”，提升度均>1，表明高頻藥物組合之間均呈正相關關系；同時經卡方檢驗，三組藥物均P<0.01，表明三組高頻藥物組合具有極為密切的關系。“當歸—黃芪”為當歸補血湯的經典配伍，二者共奏補氣生血之功效，實驗研究也證實黃芪當歸配伍可有效促進造血功能恢復[15]；“黨參-黃芪”藥對是補中益氣湯的經典配伍，合用可加強健脾益氣的功效；“茯苓—白術”藥對是四君子湯的經典配伍，二藥合用健脾益氣、利水滲濕。對高頻藥物組合進行分析發現，功效多以健脾益氣、滋陰養血為主。

對文獻中的中藥數據進行聚類分析，發現高頻中藥可以聚為6組，分別是第1組單味藥健脾益氣固表之黃芪；第2組為養血和血的四物湯去川芎；第3組為健脾益氣的四君子湯；第4組為人參、淫羊藿、阿膠、大棗，四藥合用益氣養血；第5組雞血藤、女貞子、補骨脂、黃精，四藥合用滋陰養血，實驗研究顯示，雞血藤中的活性成分兒茶素可加速造血細胞的增殖分化[16]；補骨脂中含有的補骨脂素具有提高小鼠造血功能的作用[17]；第6組枸杞子、菟絲子、山藥、陳皮，四藥合用肝脾腎同調、益精養血和胃。

綜上所述，防治放化療后骨髓抑制的中醫用藥多以健脾益氣生血、補腎滋陰養血為法，藥物多味甘、性溫、歸脾經，在生津養血的同時還需佐以益氣、行滯、解毒等法，扶正為主祛邪為輔，標本兼顧。本研究利用數據挖掘方法探究放化療后骨髓抑制的中醫用藥規律，分析結果表明用藥規律與骨髓抑制的中醫病因病機特點十分契合，既充分顯示了中醫辨證論治的特點，也為臨床治療用藥及實驗研究的開展提供了一定的借鑒。