干預氧化應激通路靶向治療糖尿病腎病的新進展

劉紅艷 喬玉峰 薛福平 (山西醫科大學第二醫院,太原 030000)

糖尿病腎病(diabeticnephropathy，DN)是糖尿病常見的嚴重微血管并發癥，最終導致終末期腎病，病死率較高。DN的發生發展與氧化應激(oxidative stress,OS)密切相關，近年關于兩者關系的報道較多，如2003年“活性氧和糖尿病腎病”專題論壇，Banting獲得者Brownlee提出糖尿病并發癥的統一機制學說，認為其是多種高糖誘導下OS產生的結果。由于OS是多種與DN發病機制相關分子機制的共同產物，可激活其他致病通路，激活的通路反過來導致OS損傷，因此，抑制OS成為DN多治療協同效應的樞紐。本文就近年DN OS的進展及干預措施進行綜述。

1 氧化應激

OS是指機體受到多種病理因素刺激后，體內活性氧(ROS)產生過多，抗氧化能力下降，機體正常氧化還原動態失衡，導致生物大分子如蛋白質、脂質、核酸等氧化損傷，干擾正常生命活動而形成的嚴重應激狀態。ROS來源增多和抗氧化能力降低是導致OS水平提高的主要機制，ROS過量產生是DN發生的中心環節，也是研究熱點。

2 DN氧化應激機制研究進展

2.1腎組織OS的相關細胞通路 機體處于高血糖狀態時，ROS過度產生，作為信號因子介導細胞內多條信號通路的級聯反應，引發腎臟組織炎癥、纖維化、OS、凋亡等，最終導致DN[1]。除激活PKC通路、多元醇通路等，還可激活Nrf2/Keap1和PHD-HIF通路。近年Nrf2/Keap1和PHD-HIF通路在DN氧化損傷中的保護作用引起廣泛關注。

2.1.1Nrf2/Keap1通路通過增強抗氧化基因表達抑制DN OS Nrf2是由氧化還原調節的轉錄因子，作為細胞保護劑抵抗OS[2]。Keap1是Nrf2的細胞質抑制因子，其中間連接區的半胱氨酸殘基(Cys273和Cys288)對氧化變化的反應最為敏感[3]。……