中度重癥-重癥急性胰腺炎發病28天內繼發胰腺/胰周感染的相關因素分析

黃潔，秦帥，毛恩強，瞿洪平

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院，上海 200025，1.重癥醫學科，2.急診科）

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）的救治水平在近20年里得到了快速的提高，但對于部分重癥類型的胰腺炎，仍存在較高的救治難度和一定的病死率[1]。胰腺/胰周繼發感染是中度重癥-重癥急性胰腺炎（MSAP-SAP）最常見且嚴重的并發癥。盡管國際上普遍將AP分為早期（發病7 d以內）和后期（發病7 d以上），但發病28 d內也被認為是早-中期保守治療的關鍵階段[2]。在這一階段，胰腺/胰周的壞死或液體積聚一旦發生感染，即可能引起膿毒癥、感染性休克和MODS，同時伴隨手術的提前介入及其相關并發癥的增加，成為病情加重甚至預后不良的關鍵因素。早前的研究中，臨床學者希望通過預防性抗生素、生長抑素、腸道屏障保護等措施減少感染的發生，但起效甚微[3]。盡管國內外指南和共識不斷更迭，但保守早-中期的感染問題仍然未得到更好的解決，對于胰腺/胰周感染的病原菌來源和危險因素仍缺少文獻報道，因此本研究組通過回顧分析對這一病患群體做一總結。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究對象為2014年1月至2018年3月我院急診科與重癥醫學科收治的急性胰腺炎患者，并符合以下標準：（1）年齡大于18歲；（2）首次發病并符合AP診斷標準；（3）符合MSAP和SAP診斷標準；（4）發病4周以內入院。

排除標準：腹腔內手術相關的AP、復發性AP、慢性胰腺炎和胰腺癌的患者，發病7 d內實施腹腔鏡或開腹手術的AP患者，資料不完整的患者（例如臨床或影像學資料丟失、或中途終止治療等）。

1.2 定義與分組

急性胰腺炎的診斷、嚴重度分級和局部并發癥的定義均參考2012年亞特蘭大修訂的急性胰腺炎定義與分類的國際共識[4]。本研究中胰腺/胰周感染主要指胰腺/胰周壞死積聚感染、腹腔與盆腔的急性液體積聚感染和膽道感染。感染的診斷建立在明確的細菌學證據基礎上，細菌學證據包括診斷性細針穿刺、經皮穿刺引流（percutaneous catheter drainage，PCD）、微創手術和腹腔鏡或開腹手術取得標本的細菌學培養陽性證據。將發病4周內胰腺/胰周感染的患者歸為感染組，未感染的患者歸為非感染組，對比兩組患者的基礎資料、病因、嚴重度、用藥和外科干預等。患者在28 d內出現感染表現，在28 d后但不超過1周獲得影像或細菌學證據明確感染的患者也歸為28 d內感染。

PCD相關性感染是指PCD后首次標本培養陰性，而48h后引流液、導管尖端或手術中在穿刺區域獲取的標本出現細菌學陽性的感染。根據PCD患者是否引起相關性感染再分為PCD感染和PCD無感染兩組，進行亞組對照分析。

1.3 統計學分析

采用SPSS 17.0統計軟件處理數據。單因素分析中定量資料以（±s）表示并采用t檢驗，定性資料以n（%）表示并采用χ2檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 感染特點和病原菌分布

本研究共納入243例患者，平均入院時間為發病后（10.56±5.87）d。發病28 d內發生胰腺/胰周感染的患者有81例（33.3%），列為感染組，確診感染的時間為平均發病后（14.87±6.21）d，未發生胰腺/胰周感染的患者162例（66.7%），列為未感染組。

81例感染患者中共檢出病原菌83株，其中胰腺/胰周壞死來源41株，腹腔/盆腔積液來源35株，膽道來源7株。其中革蘭陽性菌20株（24.10%），包括金黃色葡萄球菌11株（MRSA 8株）、溶血性葡萄球菌3株、表皮葡萄球菌1株、屎腸球菌3株、糞腸球菌2株和鳥腸球菌1株；革蘭陰性菌62株（74.70%），包括大腸埃希菌5株、肺炎克雷伯菌21株（MDR 17株）、銅綠假單胞菌2株（MDR 2株）、鮑曼不動桿菌26株（MDR 21株）、嗜麥芽窄食單胞菌2株、陰溝腸桿菌4株、洋蔥伯克霍爾德菌2株；此外還有真菌1株（1.20%），為白色念珠菌。

2.2 MSAP-SAP發病28 d內胰腺/胰周感染的相關因素分析

如表1所示，年齡、性別、病因、胰腺炎改良CT評分（MCTSI）、器官功能損傷（呼吸、循環、腎臟）在感染組與非感染組中無統計學差異（P＞0.05）；預防性使用抗菌藥物頭孢類、碳青霉烯類和喹諾酮類在兩組中也無統計學差異（P＞0.05），僅有酶抑制劑復合制劑類抗菌藥物使用率在感染組中顯著高于非感染組（P=0.038）；在微創介入方面，ERCP的發生率在兩組中無統計學差異（P＞0.05），PCD在感染組中的發生率顯著高于非感染組（P＜0.001），提示PCD與感染的發生密切相關。上述結果提示酶抑制劑復合制劑類抗菌藥物使用和PCD與發病28 d內胰腺/胰周感染相關，進一步多因素分析發現（表2），酶抑制劑復合制劑類抗菌藥物與感染的相關性并不顯著（OR1.11，P=0.814）。PCD與繼發感染密切相關（OR4.21，P＜0.001），PCD是MSAP-SAP發病28 d內繼發胰腺/胰周感染的獨立危險因素。

2.3 PCD引起胰腺/胰周感染的危險因素分析

在所有入選患者中，發病28 d內接受PCD治療的患者有99例，其中繼發感染52例，未繼發感染47例，而且52例感染患者中有39例（75.0%）為外院帶入的PCD感染。

分析PCD感染的危險因素發現（表3），發病早期的MCTSI在PCD感染組和PCD未感染組中無統計學差異（P＞0.05），說明胰腺壞死程度和滲出范圍與PCD相關性感染無直接關聯。根據PCD的穿刺引流區域，感染組中小網膜囊、肝腎間隙/脾腎間隙PCD的比例顯著高于非感染組（P＜0.001和P=0.001），而感染組中左右結腸后+盆腔組PCD的比例顯著低于非感染組（P＜0.001）。在導管管理方面，感染組中豬尾管的使用比例和生理鹽水/甲硝唑沖管的發生率顯著高于非感染組（P＜0.001），導管留置時間顯著長于非感染組（P＜0.001）。

表1 胰腺/胰周感染的單因素分析

表2 胰腺/胰周感染的多因素分析

對上述與PCD相關性感染呈正相關性的多個因素進行Logistic回歸分析發現（表4），肝腎間隙/脾腎間隙穿刺、是否使用豬尾管與PCD相關性感染的相關性并不顯著（P=0.064和P=0.215），而小網膜囊穿刺、生理鹽水/甲硝唑沖管、導管留置時間延長仍與PCD相關性感染密切相關（P=0.010，P=0.015和P=0.004）。

3 討論

我們的研究發現，MSAP-SAP發病28 d內繼發胰腺/胰周感染的發生率高達33.3%，這一高發率與年齡、性別、病因、MCTSI、器官功能障礙（呼吸、循環、腎臟）及預防性抗菌藥物使用均無顯著相關性，但是與PCD密切相關（P＜0.001），提示PCD成為該階段繼發胰腺/胰周感染的獨立危險因素。Van Santvoort等[5]在2010年提出了“升階梯療法”（step-up approach）從PCD到微創手術再到切開手術的漸進理念，但這是針對壞死性胰腺炎后期的假性囊腫和壞死性積聚。隨著超聲或CT定位下PCD技術的成熟和發展，不少文獻報道胰腺炎發病早-中期的PCD可以減輕全身炎癥反應、緩解腹腔內高壓、減少后期微創或外科干預及降低病死率[6-7]。盡管這些研究都取得了可喜的成果，但是針對早期的液體積聚尤其是非感染性液體積聚的引流，仍未在各大指南或共識中得到推薦，其最主要的一個原因就是繼發PCD相關性感染的風險[8]。本回顧性研究也正驗證了這個風險。

表3 PCD相關性感染的單因素分析

表4 PCD相關性感染的多因素分析

從細菌學角度分析，81例感染患者中共檢出病原菌83株，其中胰腺/胰周壞死來源41株，腹腔/盆腔積液來源35株，膽道來源7株。其中革蘭陽性菌20株（24.10%），革蘭陰性菌62株（74.70%），還有真菌1株（1.20%）。值得一提的是，MRSA和MDR的肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌及鮑曼不動桿菌分別占到了總陽性菌和陰性菌的40.0%和64.5%。如此高頻率的耐藥菌感染可能與預防性抗生素的使用及院內獲得性感染密切相關，而PCD感染就是其中最直接的獲得性感染方式。

進一步分析PCD相關性感染的危險因素發現，首先PCD感染與穿刺部位相關，小網膜囊穿刺易繼發感染，而左右結腸后和盆腔部位的穿刺明顯感染低發，這與Liu WH等[7]報道的相似。早期盆腔和雙側結腸后間隙液體積聚的PCD較為安全，16 G單腔深靜脈導管即可獲得良好的引流效果[9]。其次是與穿刺導管的管理有關，生理鹽水/甲硝唑沖管和留置時間過長都是繼發感染的重要因素。本研究組在已發表報道中提出，導管的管理：提倡每日穿刺點和管周消毒，覆蓋3 M透明薄膜敷貼；引流管不做沖洗或注射；調整引流管深度時允許外拔，但不允許再插入；引流量連續2 d＜100 mL或留置時間滿7 d時拔除引流管[9]。

需要指出的是，作為醫院所在地區的最高轉診醫院，部分患者是在外院穿刺并繼發感染后轉到本院，各病例在PCD的方式和管理上也缺少了一致性，進而導致研究中統計的胰腺/胰周感染發生率33.3%要高于實際流行病學數據。但是一旦發生感染，即對胰腺炎的預后造成嚴重影響，值得臨床醫生警惕。

本研究提示：PCD已成為MSAP-SAP發病28 d內繼發胰腺/胰周感染的獨立危險因素，其感染的高發主要與小網膜囊穿刺、生理鹽水/甲硝唑沖管及導管留置時間延長密切相關。