胰腸吻合口內引流與外引流在胰十二指腸切除術后療效對比的Meta分析

張明杰，孟令勤，張志深，田忠，劉源，楊加鵬

（中國醫科大學附屬盛京醫院 第十普通外科，遼寧 沈陽 110004）

胰十二指腸切除術（pancreaticoduodenectomy，PD）是Kausch教授于1909年首次報道[1]，其后經許多學者的多年臨床實踐認證，PD成為治療胰腺癌、壺腹周圍腫瘤的標準術式。PD是目前腹部外科中操作最為復雜的手術，術后死亡率和并發癥發生率較高。隨著現代醫學的發展，PD術后圍手術期死亡率明顯下降[2]，但是術后并發癥發生率一直居高不下（30%～50%）[3-4]，常見術后并發癥包括胰瘺、術后出血、術后胃排空障礙、膽瘺、膽管狹窄等。其中，胰瘺是最常見也是最重要的并發癥，術后因胰瘺引起的死亡率高達2%～20%[2，5]。因此，如何能降低甚至預防胰瘺的發生一直是研究熱點。近些年來不斷有研究表明，在胰腸吻合口留置胰管引流可以有效降低胰瘺的發生率[6-8]。留置引流有內引流和外引流兩種方法，但究竟是內引流還是外引流臨床價值更高，目前臨床上爭議比較大，沒有得到廣泛認可。

本研究采用系統評價方法全面檢索國內外關于胰腸吻合口內引流與外引流在胰十二指腸切除術后療效對比分析的相關文獻，篩選出符合標準的臨床試驗并進行系統評價，對其臨床療效進行定量分析，以對比內引流與外引流療效的差異，重點分析對胰瘺的影響，從而為臨床應用提供循證醫學方面的客觀依據。

1 資料和方法

1.1 文獻納入與排除標準

納入標準：胰腸吻合口內引流與外引流在胰十二指腸切除術后療效對比分析的臨床試驗研究；研究結果包括胰瘺。

排除標準：未設置對照組文獻；已發表過的病例報告、重復研究、綜述、數據資料提供不全或太少的文獻，研究結果未包括胰瘺。

1.2 檢索策略和文獻篩選

計算機檢索Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普和萬方等數據庫，檢索時間均從建庫到2019年5月公開發表的文獻。同時檢索篩選文獻中的參考文獻，確保不遺漏可能納入的文獻。英文檢索詞包括：drainanges，tent，stems，stenting，anastomosis，pancreatic resection，internal，external，PD，PJ，pancreaticogastrostomy Whipple，PF，pancreatic fistula，and pancreatic anastomosis。中文檢索詞包括：引流、胰十二指腸切除術、胰瘺、吻合、胰腸吻合。所有檢索詞都使用“AND”和“OR”組合，且搜索中包含主題詞與自由詞。搜索由2名研究人員獨立完成且沒有應用語言限制。由2名研究員獨立閱讀文題和摘要，初步排除不符合納入標準的文獻，后進一步閱讀全文進行二次篩選。根據評價標準對文獻的質量進行評價，然后提取符合要求文獻的相關資料，并進行交叉核對以確保結果一致。遇到分歧時經討論解決，必要時詢問第三名研究者的意見。

1.3 指標分析和數據提取

首要分析指標是胰瘺，次要分析指標包括手術時間、術中出血量、總并發癥發生率、胃排空障礙、膽漏、腹腔感染、切口感染、術后出血、肺部感染、二次手術、圍手術死亡和住院時間等。由2名研究員獨立對納入的文獻提取出以下數據：第一作者姓名、文獻發表時間、研究類型、國家、手術方式、吻合方式、胰瘺采用的診斷標準、患者的基本特征、術中結果和術后結果。

1.4 統計學分析

采用RevMan 5.3軟件（Cochrane協作網提供）進行Meta分析，并繪制森林圖。首先對納入的研究進行臨床異質性分析，若P＞0.1或I2=0說明同質性較好，采用固定效應模型進行數據分析，若P＜0.1或I2＞0說明存在異質性，采用隨機效應模型進行數據分析。二分類變量采用優勢比（OR）或相對危險度（RR）及其95%CI表示。連續變量采用均數差（mean difference，MD）和標準化均數差（standardized、mean difference，SMD）及其95%CI表示，發表偏倚采用漏斗圖表示[9]。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

通過閱讀文題和摘要，排除綜述、評論、病例報導、會議摘要等不合格文獻后，初步納入文獻11篇，進一步閱讀全文，發現有兩篇文獻為同一作者同一研究在不同時期發表的[10-11]，所以予以排除，最終有9篇文獻符合納入標準[12-20]。其中8篇英文文獻，1篇中文文獻，一共1 686例患者，外引流組754例，內引流組932例。按照PRISMA聲明的要求，具體文獻檢索流程繪制成PRISMA流程圖[21]。見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征

圖1 PRISMA流程圖

納入文獻的基本特征見表1。納入的9個研究中，4個為隨機對照研究（randomized controlled trial，RCT），5個為回顧性研究（retrospective study），納入研究的年齡和性別沒有統計學差異。其中除Ohwada等[22]研究未采用國際胰瘺研究組（International Study Group on Pancreatic Fistula，ISGPF）對胰瘺的定義標準外，其他研究全部采用ISGPF標準。ISGPF將胰瘺分為A、B、C三個等級，因為A級胰瘺臨床癥狀不明顯，甚至無需干預治療，所以有研究甚至不將A級胰瘺算作胰瘺，只統計B、C級胰瘺[20]。

2.3 Meta分析結果

本研究首要分析指標就是胰瘺發生率，首先分析所有納入研究的胰瘺發生率結果。因為胰瘺診斷標準不同、胰腺質地的軟硬不同等都會對術后胰瘺的發生率造成影響，所以為了盡量去除干擾因素，分別將采用ISGPF診斷標準的研究進行亞組分析，同時將RCT研究和回顧性研究，A、B、C三級胰瘺，胰腺質地軟硬不同分別進行亞組分析。

2.3.1 術后胰瘺的分析結果：由于納入的9篇研究存在異質性（P=0.09，I2=41%），采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結果見圖2。可見所有納入研究術后胰瘺發生率（OR0.02，95%CI0.08～0.3），差異沒有統計學意義（P=0.44）。

2.3.2 采用ISGPF標準胰瘺術后的分析結果：對采用ISGPF標準的8篇研究的胰瘺發生率進行亞組分析，分析結果見圖3。首先對這8篇文獻進行異質性分析（P=0.07，I2=47%），采用隨機效應模型進行分析。結果表明這8篇文獻的胰瘺發生率（OR0.86，95%CI0.61～1.23）差異同樣沒有統計學意義（P=0.41）。

2.3.3 A、B、C三級胰瘺亞組分析結果：將A、B、C三級胰瘺各自進行亞組分析，同時因為B、C級胰瘺才有臨床表現，對B級和C級胰瘺匯總分析，采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結果見圖4。結果表明無論是A級（P=0.85），B級（P=0.26），C級（P=0.07）胰瘺，還是B級和C級胰瘺匯總分析（P=0.75），內引流組與外引流組都沒有統計學差異（P＞0.05）。

表1 所有納入研究的基本特征

圖2 術后胰瘺的Meta分析結果

圖3 采用ISGPF標準術后胰瘺的Meta分析結果

2.3.4 RCT研究和回顧性研究術后胰瘺的亞組分析結果：納入的9篇研究有4篇RCT研究，5篇回顧性研究，分別對其進行亞組分析，采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結果見圖5。可見無論是RCT研究（P=0.44），還是回顧性研究（P=0.74），內引流組與外引流組術后胰瘺發生率差異都沒有統計學意義。

2.3.5 胰腺質地的亞組分析結果：因為胰腺質地的軟硬不同會影響術后胰瘺的發生率，所以對胰腺質軟和質硬的胰瘺發生率分別進行亞組分析，采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結果見圖6。可見無論是胰腺質軟（P=0.13），還是胰腺質硬（P=0.85）術后胰瘺發生率差異都沒有統計學意義。

2.3.6 次要指標的分析結果：所有次要分析指標的分析結果匯總后見表2。可見，所有次要分析指標都沒有統計學差異。

3 討論

胰瘺是PD術后最常見也是最嚴重的并發癥，因為胰瘺與PD術后的其他并發癥都有著直接或者間接的關系，比如腹腔出血、腹腔感染等。目前，公認的胰瘺的發生機制主要是胰腸吻合口嚴密性差、胰酶被激活后消化、腐蝕吻合口以及胰腸吻合口附近局部腸襻壓力增加。

為了改善胰腸吻合口的嚴密性，多年來外科醫生對胰腸吻合方式做了很多改進，但是有研究表明其與PD術后胰瘺的發生率并無明顯相關性[23]。而為了降低胰腸吻合口附近局部腸攆壓力，減輕胰酶消化、腐蝕吻合口，胰腸吻合口引流被應用到了手術當中。目前已有研究證實，PD術中應用胰管引流可以降低術后胰瘺發生率，尤其在胰瘺高危人群中作用更加明顯[9]。國內外學者目前就胰管內引流還是外引流臨床價值更高進行了嘗試性的研究，但研究結果差異很大，尚未達成共識。有研究認為外引流對比內引流降低胰瘺發生率效果更明顯[14]。因為其認為外引流可以術后早期就將胰液完全引流出體外，從而避免了其在腸道內被過早激活，減少了與吻合口接觸的機會，同時有效減輕了腸腔內壓力，較好地保持了吻合口的完整性與嚴密性。但是外引流將胰液完全引出體外，破壞了胰腺的內分泌功能，同時外引流增加了相關的護理難度，也可能會增加腹腔感染的機率，部分患者對腹壁上留置的引流管道存在異物感。針對外引流這些缺點，有學者認為內引流更好一些，已經有研究結果表明，內引流對比外引流毫不遜色，并不會增加術后胰瘺的發生率[13，15]。而內引流并不破壞胰腺的內分泌功能，也減少了一根腹腔引流管，相對外引流來說更安全一些。

圖4 A、B、C三級胰瘺的Meta分析結果

為了進一步明確兩種引流方式究竟哪一種更占優勢，我們系統分析了兩種引流方式對術后并發癥的影響。結果表明兩種引流方式術后胰瘺發生率差異沒有統計學意義，術后其他并發癥的發生率同樣沒有統計學差異。同時因為胰瘺的診斷標準不同、胰腺質地的軟硬不同等都會對術后胰瘺的發生率造成影響，所以為了盡量去除干擾因素，我們進行了各種亞組分析，結果依然表明兩種引流方式術后胰瘺發生率沒有統計學差異。也就是說，兩種引流方式術后效果基本是一致的。那么術中究竟應該采取哪種引流方式呢？個人認為這不可一概而論，術者應根據患者具體情況以及個人經驗習慣綜合考慮、靈活把握，選取自己比較熟練而且對患者比較安全的方式。一般認為，如果胰管直徑較細、胰腺質地柔軟時，應優先選用胰管外引流；而如果胰管擴張明顯、胰腺質地硬的非胰瘺高危患者，內引流方式也許是更佳的選擇，既可以有效降低術后胰瘺發生率，又可避免攜帶外引流管給患者生活造成的不便[14]。

圖5 內引流組與外引流組術后胰瘺發生率比較的森林圖

圖6 胰腺質地對內引流組與外引流組術后胰瘺發生率影響的森林圖

表2 次要指標的分析結果

圖7 所有納入研究的漏斗圖

本次Meta分析存在一定的局限性，所有納入研究的漏斗圖見圖7，可能影響分析結果的因素有：（1）限于病種和術式等的特殊性，相關研究發表的文章較少，所以本次Meta分析納入文獻不多。（2）對患者的選取上不同的術者可能根據個人不同的手術習慣選取，所以患者的選取上也可能存在一定的偏倚。（3）胰瘺及其他主要并發癥缺乏明確、統一的定義和診斷標準。

4 結論

胰腸吻合口內引流與外引流兩種引流方式對PD術后并發癥的影響并沒有統計學差異，具體使用哪種引流方式，術者應根據術中情況綜合考慮，選取自己比較熟練而且對患者比較安全的方式用詞需修改。但是這一結論尚需要更多前瞻性、多中心、大樣本的隨機對照試驗去驗證，為臨床應用提供循證醫學方面的客觀依據。