ORMDL3調控內質網應激在疾病中的研究進展①

李 佳 李 莉

(上海交通大學附屬第一人民醫院檢驗醫學中心,上海 200080)

2007年Moffatt團隊在Nature雜志上首次發表了哮喘的全基因組關聯研究(genome-wide association study,GWAS)結果，發現ORMDL3基因所在的17q21染色體區與哮喘高度相關，這是ORMDL3作為哮喘相關基因的首次報道，引起世界各國哮喘研究者高度關注[1]。后續十多年研究發現，除哮喘外，ORMDL3及其所在的17q21染色體區與炎癥性腸病、腎臟疾病及動脈粥樣硬化等炎癥相關疾病密切相關[2-5]。功能學研究發現ORMDL3主要調控內質網應激(endoplasmic reticulum stress，ERS)、胞內Ca2+平衡、激活未折疊蛋白反應(unfolded protein response,UPR)參與自噬、凋亡等過程[5-7]。但目前功能研究的結論并不一致。雖然GWAS研究為發現疾病致病基因提供了良好的平臺，但隨后的功能研究對于闡明基因參與疾病的生物學機制更為重要。因此，本文對ORMDL3調控ERS參與疾病的相關研究進展進行綜述。

1 ORMDL3概述

ORMDL3基因屬于進化保守的ORM基因家族，包括小鼠和人的3個高度同源基因ORMDL 1/2/3，ORMDL3定位于17q21染色體區，與哮喘高度相關，而ORMDL1和ORMDL2分別定位于2q32和12q13.2，未見其與哮喘相關的報道。配對比較人和小鼠ORMDL 1/2/3發現，蛋白結構和氨基酸同源性分別達95%和80%[8]。

ORMDL3編碼1個含有153個氨基酸的4次跨膜內質網蛋白，在成人肺和肝臟、腎臟和胰腺等器官中表達，但在骨骼肌、心臟及大腦中未檢測到ORMDL3 mRNA表達[8]。ORMDL3目前在過敏性哮喘中研究最多，在參與炎癥反應的細胞中表達尤其高，在小鼠和人氣道上皮細胞和巨噬細胞中高表達，在T細胞和嗜酸性粒細胞中高表達，而中性粒細胞表達ORMDL2而非ORMDL3[9-11]。

目前ORMDL3蛋白的功能尚不明確。近年研究表明，人ORMDL3轉基因小鼠表現出的自發性氣道重塑、纖維化、黏液合成、炎癥和氣道高反應性證實ORMDL3為致病因素[12]。……