GDF-15在腫瘤發(fā)生發(fā)展及免疫調(diào)節(jié)中作用的研究進(jìn)展①

高云鴿 程天一 錢(qián)羅蒙 周福興 汪夢(mèng)馨 張建芳 宋婷婷 黎 昱 徐 盈 陳必良

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，西安 710032)

生長(zhǎng)分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)是分泌型轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transfor-ming growth factor-β，TGF-β)超家族的遠(yuǎn)端成員，不完全屬于任何現(xiàn)有的TGF-β超家族蛋白家族。GDF-15在正常組織中低表達(dá)，但機(jī)體處于缺氧、炎癥、外傷或癌變等刺激狀態(tài)時(shí)表達(dá)上調(diào)[1，2]。關(guān)于GDF-15在腫瘤中作用的研究并不少見(jiàn)，大量研究顯示GDF-15在不同腫瘤及腫瘤的不同階段中發(fā)揮不同作用，并在腫瘤的免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用[3]。本綜述探討GDF-15在腫瘤發(fā)生發(fā)展及免疫調(diào)節(jié)中的作用，以期為疾病的診斷與治療提供新靶點(diǎn)。

1 GDF-15的結(jié)構(gòu)與表達(dá)

人GDF-15基因位于19號(hào)染色體短臂區(qū)12區(qū)到13區(qū)1帶，包含2個(gè)外顯子和1個(gè)內(nèi)含子，開(kāi)放閱讀框約為927 bp[4]。GDF-15啟動(dòng)子上有多種轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)，包括p53、EGR-1、CREB、Sp1、CHOP、ER stress、ATF3[5]。GDF-15蛋白前體共有308個(gè)氨基酸(aa)，其中包含29個(gè)aa的疏水信號(hào)肽序列、167個(gè)aa的前肽序列以及112個(gè)aa的成熟區(qū)。2個(gè)GDF-15前體蛋白N末端信號(hào)肽序列被切除后，通過(guò)二硫鍵發(fā)生二聚化，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)正確折疊，繼而在RXXR位點(diǎn)裂解，產(chǎn)生具有生物活性的含224個(gè)aa、分子量約為25 kD的成熟蛋白二聚體，進(jìn)而被分泌到胞外[3，6，7]。成熟蛋白具有由7個(gè)半胱氨酸殘基組成的胱氨酸結(jié)(cystine knot)結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)在TGF-β超家族不同成員之間高度保守。GDF-15在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的正確折疊需要前肽參與，與TGF-β家族其他蛋白不同的是，前肽對(duì)于GDF-15的正確折疊不是必需的[5]。除成熟的GDF-15多肽具有活性外，未經(jīng)加工處理的GDF-15前體蛋白被分泌到胞外，與細(xì)胞外基質(zhì)成分相互作用，調(diào)節(jié)GDF-15的儲(chǔ)存、局部生物活性、細(xì)胞功能及血清濃度[8，9]。……