HIF-1α及其相關信號轉導通路在疾病中的研究進展①

朱 培 唐夢燕 閆東梅

(吉林大學基礎醫學院免疫學系,長春 130021)

1 HIF-1α的結構及功能

缺氧誘導因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)最初是由Semenza在1991年研究促紅細胞生成素(EPO)基因時發現的，由HIF-1α和HIF-1β兩個亞基組成的異二聚體轉錄因子[1，2]。這兩個亞基均具有堿性-螺旋-環-螺旋(bHLH)基序[3]。 其中HIF-1α分子大小約為120 kD[4]，是氧敏感亞基，低氧條件下可被誘導表達并累積。HIF-1β分子大小為91～94 kD,是組成型，不受低氧條件影響。HIF-1β與HIF-1α結合移位至細胞核，并與缺氧反應元件HRE結合[2]。

HIF-1α在體內普遍表達，但在正常氧的情況下，HIF-1α的ODDD區的兩個脯氨酸殘基(P402/P564)被脯氨酰-4-羥化酶(PHD)羥基化,賴氨酸(K532)可被乙酰轉移酶ARD-1乙酰化，具有羥基化P402/P564和乙酰化K532修飾的HIF-1α亞基被pVHL識別，并被泛素化標記最終被降解。在缺氧及炎癥情況下，PHD及ARD-1水平較低，HIF-1α脯氨酸和賴氨酸殘基不會被羥基化和乙酰化，使HIF-1α結構穩定化并與HIF-1β結合為異源二聚體入核，招募p300并識別基因上的HRE序列，與之結合啟動下游基因如炎癥因子白介素1β(IL-1β)、糖酵解相關酶乳酸脫氫酶A(LDHA)、丙酮酸激酶(PKM)以及促血管生成因子血管內皮生長因子(VEGF)等基因的轉錄[5]并激活相關信號通路。

2 HIF-1α相關信號通路

HIF-1α不僅能維持正常機體的氧氣及其相關功能的穩態，其在腫瘤發生發展、炎癥及各種缺氧性疾病中都具有一定影響。大量研究表明HIF-1α在多種腫瘤及炎癥、缺氧細胞中過表達，且在這些相關疾病的發生發展過程中發揮不可替代的作用。HIF-1α是一個轉錄因子，受多種信號轉導分子如PI3K/AKT/mTOR、SIRT3/ROS的調控，而HIF-1α又調控多種基因的轉錄，如調節糖酵解、促進腫瘤細胞增殖、遷移和血管生成[6]，在細胞增殖、凋亡和分化過程中發揮重要作用。……