多發(fā)性骨髓瘤免疫逃逸機(jī)制研究進(jìn)展①

梅舒翀 余 莉 陳國安

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，南昌 330006)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是發(fā)生在B細(xì)胞分化終末段即漿細(xì)胞單克隆惡性增殖的惡性腫瘤，目前仍是一種不可治愈的疾病。MM腫瘤細(xì)胞來源于免疫細(xì)胞，可影響患者體液免疫和細(xì)胞免疫。和其他惡性腫瘤一樣，MM細(xì)胞可以逃避免疫殺傷。對其免疫逃逸機(jī)制的深入了解對研發(fā)新的免疫療法具有潛在意義。為此，筆者將近年MM免疫逃逸機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 免疫抑制細(xì)胞

目前對MM細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫抑制細(xì)胞亞群研究最多的是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)和骨髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)。Tregs是一類以表達(dá)CD4、CD25、FOXP3和低表達(dá)CD127 (CD4+CD25+CD127lowFOXP3+)為特征的T細(xì)胞亞群，其可自然發(fā)生(在胸腺中產(chǎn)生)或由效應(yīng)T細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生，在維持外周耐受性和限制自身免疫疾病方面具有重要生物學(xué)意義。Tregs也能抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，其通過多種機(jī)制發(fā)揮免疫抑制作用。首先，Tregs分泌抑制性細(xì)胞因子TGF-β、IL-10，通過分泌顆粒酶B殺傷NK細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocytes,CTLs)；此外，Tregs通過細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4 (cytotoxic T lymphocyte aassociated antigen-4,CTLA-4)和淋巴細(xì)胞活化基因3與樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)上的配體相互作用抑制DC功能。Tregs還可以通過DC誘導(dǎo)免疫抑制酶吲哚胺2,3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤免疫耐受[1]。多項(xiàng)研究顯示MM患者Tregs比例升高，且Tregs水平與疾病進(jìn)展相關(guān),進(jìn)一步研究表明骨髓和外周血中較低的Tregs數(shù)量與MM患者的長期生存有關(guān)[2-9]。此外，體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)MM細(xì)胞可以誘導(dǎo)傳統(tǒng)T細(xì)胞產(chǎn)生Tregs[10,11]。研究顯示，與傳統(tǒng)的T細(xì)胞相比，Tregs上的CD38表達(dá)上調(diào)，因此使用CD38靶向抗體如daratumumab和isatuximab可減輕Tregs誘導(dǎo)的MM免疫抑制[12]?！?br>