干擾素調節因子7(IRF7)與系統性硬化癥關系研究進展

閉雄杰

(廣西科技大學第一附屬醫院,柳州 545002)

系統性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)是一種以血管病變、皮膚和內臟纖維化、免疫調節紊亂為特征的慢性、多系統自身免疫性疾病[1,2]。目前，SSc的病因尚不清楚，尚無有效的治療方案。近年來，相關研究結果表明，Ⅰ型干擾素(IFN)在SSc纖維化的發病中起著重要作用，但是其誘導的下游分子如何參與SSc病理生理的確切機制尚不清楚。最近研究發現，IRF7被認為是Ⅰ型IFN的最主要調節因子，其過度激活可能參與SSc纖維化的發病機制，現就有關研究進展綜述如下。

1 IRF7基因結構

IRF7，被稱為淋巴特異性因子。人IRF7基因位于11p15.5染色體上，有4種剪接體，分別是IRF7A、-B、-C和-H，不同的剪接體表現某一個結構域的缺失(圖1)，通過隨機基因敲除的方法確定IRF7識別的序列為5′-GAAA/TNC/TGAAANT/C-3′。IRF7的氨基端含有一個由115個氨基酸組成的可與DNA結合的結構域(DNA binding domain,DBD)，其中DBD能特異性結合IFN于ISRE，DBD確定為1～149位氨基酸，緊鄰DBD結構域的是CAD(constitutive activation domain)，即活化結構域，確定為150～246位氨基酸。SRD(signal response domain)位于278～305位氨基酸，稱為病毒功能結構域，增加病毒誘導產生的活性。ID位于372～467位氨基酸稱為抑制結構域，主要抑制反式激活作用。C末端為VAD(virus activated domain)，是副誘導區域，同時這個區域也是IRF7 的磷酸化位點所在區域。上述區域是根據其誘導IFN過程中的作用進行的劃分[3]。

圖1 IRF7的4種剪接體示意圖[3]Fig.1 Four splicing variants of IRF7[3]Note:Four splicing variants of IRF7 have been identified,named IRF-7A,IRF-7B,IRF-7C,and IRF-7H.DBD is localized in the N-terminal region of IRF7.C-terminal region of IRF-7 contains multiple domains,including constitutive activation domain (CAD),virus-activated domain(VAD),inhibitory domain (ID),and signal response domain (SRD).

IRF7受Ⅰ型IFN的調控，也受TLR3、TLR4、TLR7/9的調控[4]。激活的IRF7可導致大量Ⅰ型IFN 的分泌。據研究報道，已經確定IRF7基因有幾個易感位點與自身免疫性疾病相關，其中位點rs1131665與SSc密切有關[5,6]。

2 IRF7的激活

Ⅰ型IFN、TNF-α、IL-1β和病毒感染均可誘導IRF7在脾臟、胸腺和外周血淋巴細胞的B細胞漿、漿細胞樹突狀細胞(pDCs)和單核細胞中持續表達。……