NOTCH1信號(hào)通路調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的研究進(jìn)展①

朱玉嬌 馬 蕾 薛海波

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濱州 256603)

NOTCH1信號(hào)通路與磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/AKT/mTOR)信號(hào)通路通過(guò)下游靶基因及細(xì)胞因子等多種方式實(shí)現(xiàn)交互作用并在多種疾病中發(fā)揮重要作用，隨著相關(guān)研究的逐漸深入，這兩條通路可能為多種相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)提供有意義的理論依據(jù)。本文就NOTCH1信號(hào)通路對(duì)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的調(diào)控予以簡(jiǎn)要綜述。

1 NOTCH信號(hào)通路的組成、激活及效應(yīng)

NOTCH信號(hào)是一種進(jìn)化上高度保守的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，它與細(xì)胞的分化、增殖、凋亡和上皮細(xì)胞間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等有關(guān)[1]。在哺乳動(dòng)物中，NOTCH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)由4類異二聚體形式的NOTCH受體(NOTCH1-4)、5類Ⅰ型跨膜蛋白的NOTCH配體(DLL-1、3、4,Japped-1、2)和DNA結(jié)合蛋白(C-promoter binding factor,CBF-1)3部分組成。NOTCH的配體與受體結(jié)合后，導(dǎo)致NOTCH暴露S2、S3的切割位點(diǎn)，繼而被酶切形成NOTCH受體活化形式(NOTCH intracellular domain/intracellular domain of NOTCH,NICD/ICN)，NICD與DNA結(jié)合蛋白CBF1和核轉(zhuǎn)錄激活蛋白家族MAML(mastermind-like,MAML)結(jié)合形成CBF-NICD-MAML三元復(fù)合物后一起啟動(dòng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄，如發(fā)狀分裂增強(qiáng)子1(hairy and enhancer of split-1,Hes1)和MYC(其中包括C-MYC)[2]。

NOTCH1突變可以引起配體非依賴性激活，導(dǎo)致NOTCH1信號(hào)通路的持續(xù)激活。這種突變通過(guò)激發(fā)配體獨(dú)立激活或延長(zhǎng)NOTCH1受體活化形式ICN1半衰期來(lái)增強(qiáng)信號(hào)強(qiáng)度。激活的NOTCH1信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)多個(gè)下游靶點(diǎn)激活PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路。

2 PI3K/AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及功能

既往研究證實(shí)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路在糖尿病、腫瘤、哮喘及系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病中發(fā)揮重要作用，而PI3K、AKT、mTOR之間激活的機(jī)制是NOTCH1信號(hào)通路調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路的基石。

2.1PI3K的組成、效應(yīng)及激活 磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)屬于磷脂酰肌醇家族成員，PI3Ks基礎(chǔ)活性低，能夠被RAS GTP酶和不同的細(xì)胞表面受體等激活[3]。……