靶向ROR1腫瘤免疫治療的研究進(jìn)展

周 琪 (成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，成都 611137)

癌基因受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1(receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1,ROR1) 是受體酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTKs)家族成員之一，與生長因子受體的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域具有很高的同源性，低表達(dá)于胚胎發(fā)育過程中[1,2]，而高表達(dá)于多種惡性腫瘤或組織中，如慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肺腺癌等[3-9]。因此，ROR1是一種在腫瘤生物學(xué)中具有新興作用的胚胎蛋白，其具有高度識別性，已成為腫瘤特異性標(biāo)志物[2]。大量數(shù)據(jù)顯示，ROR1在促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞耐藥和抑制細(xì)胞凋亡等方面起到了不可小視的作用[7,9-12]。人ROR1分子由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)組成。胞外區(qū)包括一個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(immunoglobulin-like domain,Ig-like)、兩個(gè)富含半胱氨酸卷曲的結(jié)構(gòu)域(cysteine-rich domain or frizzled,CRD or FZD)和一個(gè)kringle(KNG)結(jié)構(gòu)域(KRD)；胞內(nèi)區(qū)，含有一個(gè)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域(tyrosine kinase domain,TKD)、兩個(gè)富含絲氨酸/蘇氨酸的結(jié)構(gòu)域(serine/threonines-rich domain,Ser/ThrD)和一個(gè)富含脯氨酸富集結(jié)構(gòu)域(proline-rich domain,PRD)[2,13-15]。

近幾年，無論是雜交瘤單克隆抗體(monoclonal antibody，mAb)還是基因工程抗體都已經(jīng)被廣泛運(yùn)用于腫瘤免疫治療中，其制備技術(shù)也已經(jīng)比較成熟[16,17]。基因工程抗體包括多種單鏈片段可變抗體(single-chain fragment variables，scFvs)、嵌合抗體(chimeric antibody)、Fab類抗體、抗體藥物偶聯(lián)物(antibody-drug conjugate，ADC)、嵌合抗原受體T細(xì)胞(chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T)和雙特異性抗體(bispecific antibody，BiAb)等[16,18-22]。靶向ROR1抗體已成為腫瘤免疫治療的發(fā)展趨勢，不僅具有特異性識別腫瘤抗原的特點(diǎn)，還具有高效、低毒殺死腫瘤細(xì)胞的功效。比如：靶向腫瘤ROR1胞外區(qū)Ig-like、FZD或KRD制備的抗ROR1 mAb，這些抗體能特異性地識別腫瘤抗原ROR1并與之結(jié)合，而且大部分抗體還能介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)或補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性(CDC)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[23]；……