T細(xì)胞受體庫(kù)在常見(jiàn)腫瘤免疫治療中的研究進(jìn)展①

王娟娟 張 鍇 劉 莉 (華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心,武漢 430023)

作為適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵細(xì)胞效應(yīng)器，T細(xì)胞通過(guò)其表面的T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)以識(shí)別和消滅腫瘤細(xì)胞。TCR由胚系基因于胸腺中進(jìn)行V(D)J基因重排而形成，胸腺細(xì)胞經(jīng)由復(fù)雜的陽(yáng)性選擇和陰性選擇有序分化，發(fā)育成熟組成具有多樣性的T細(xì)胞庫(kù)，一個(gè)單獨(dú)T細(xì)胞中TCR的總數(shù)被稱為一個(gè)TCR repertoire或TCR profile。TCR庫(kù)會(huì)隨著疾病的發(fā)生和發(fā)展產(chǎn)生變化。每個(gè)TCR鏈都包含3個(gè)高變區(qū)，被命名為complementarity-determining region(CDR1-3)，CDR3因其高度多樣性被作為決定T細(xì)胞克隆類(lèi)型的區(qū)域。近年來(lái)測(cè)序技術(shù)的發(fā)展使我們可以更快更準(zhǔn)確的評(píng)估TCR CDR3的多樣性，并評(píng)估TCR庫(kù)的克隆組成，包括TCR庫(kù)的大小、庫(kù)之間的相似性、V(D)J段使用、核苷酸插入和缺失、CDR3長(zhǎng)度等[1]。研究表明，TCR庫(kù)在淋巴瘤微小殘留病灶的檢測(cè)、移植免疫治療后監(jiān)測(cè)、自身免疫疾病的診斷等方面均有價(jià)值[2-4]。TCR多樣性是適應(yīng)性免疫應(yīng)答特異性的基礎(chǔ)，對(duì)于腫瘤免疫應(yīng)答分子機(jī)制研究意義重大。有研究報(bào)道了免疫治療前后TCR庫(kù)變化與免疫應(yīng)答之間的相關(guān)性，提示TCR庫(kù)作為腫瘤免疫治療潛在生物標(biāo)志物的可能性[5]。本文將圍繞TCR庫(kù)與常見(jiàn)腫瘤免疫治療之間的關(guān)系展開(kāi)綜述。

1 TCR概述

TCR是由不精確的體細(xì)胞基因重組產(chǎn)生的極其多樣化的基因編碼的異二聚體蛋白質(zhì)，根據(jù)TCR基因，T細(xì)胞可分為α/βT細(xì)胞和γ/δT細(xì)胞。對(duì)于人類(lèi)而言，大多數(shù)T細(xì)胞是α/βTCR，而γ/δT細(xì)胞占總T細(xì)胞的0.5%～16%(平均約4%)[6]。TCR的多樣性使得受體能夠識(shí)別各類(lèi)抗原，從而激發(fā)出一種有效的適應(yīng)性免疫反應(yīng)[7]。……