CAR T細(xì)胞治療在血液惡性腫瘤中的進(jìn)展與挑戰(zhàn)

王 瑤 韓為東 (中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院生物治療科，北京 100853)

CAR分子由識(shí)別抗原的單鏈抗體(scFv)與T細(xì)胞活化域(通常包括CD3 Zeta鏈)組成[1-3]。這些分子通過逆轉(zhuǎn)錄病毒或者慢病毒等基因工程手段整合到T細(xì)胞上。第一代CAR僅具有一個(gè)CD3 Zeta信號(hào)域而缺少T細(xì)胞持續(xù)應(yīng)答[4，5]。而第二代CAR具有CD3 Zeta信號(hào)域以及其他共刺激分子(通常為CD28或者4-1BB)，使CAR T暴露于抗原后能夠有效地?cái)U(kuò)增[6]。第二代CAR結(jié)構(gòu)的持久性成為當(dāng)前CAR T細(xì)胞“活體藥物”產(chǎn)生的基礎(chǔ)[4]。CAR被設(shè)計(jì)成與特定抗原結(jié)合，引發(fā)CAR T細(xì)胞活化，而沒有傳統(tǒng)上由特異性T細(xì)胞受體和主要組織相容性復(fù)合物(major histocompatibility complexes，MHC)賦予的雙重限制[7,8]，由于其識(shí)別不受MHC限制的獨(dú)立性使之具有與T細(xì)胞或TCR T完全不同的抗腫瘤優(yōu)勢(shì)。現(xiàn)已證明，靶向CD19抗原的CAR T細(xì)胞具有較高的誘導(dǎo)緩解率[9]。除了B細(xì)胞惡性腫瘤之外，CAR T最新在骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤以及CLL等惡性血液腫瘤中的進(jìn)展也同樣迅速。此外，針對(duì)CD19靶點(diǎn)CAR T治療的后續(xù)問題也逐漸暴露，立足于解決CAR T治療后復(fù)發(fā)和CAR T本身效能不足引起的療效欠佳的臨床問題，國(guó)際上同樣有很多最新的研究結(jié)果。 這里，我們總結(jié)了CAR T在多種血液惡性腫瘤治療中的進(jìn)展和更新，仍然存在有待克服的挑戰(zhàn)。

1 B型急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)

2012年4月，首個(gè)B-ALL的兒童被實(shí)施靶向CD19的CAR T(CAR T-19)細(xì)胞治療[10,11]，盡管出現(xiàn)了威脅生命的細(xì)胞因子釋放綜合征，但該兒童仍獲得了持續(xù)完全緩解(>6年)。隨后，CAR T-19細(xì)胞在治療復(fù)發(fā)和/或難治的表達(dá)CD19的B細(xì)胞惡性腫瘤的早期試驗(yàn)中取得了空前的成功，許多患者獲得了長(zhǎng)期緩解并可能治愈[12-14]。美……