臨床藥師參與1例哌拉西林他唑巴坦致藥物熱抗感染治療方案調整臨床分析*

李 飛，廖玉芳，閆建華

（重慶市黔江中心醫院，重慶 409099）

藥物熱是患者使用某種或多種藥物直接或間接引起發熱，待停藥后體溫降至正常的不良反應，為常見藥源性疾病[1]，目前尚無特異性診斷標準，難確診，易誤診。本研究中，1例顱腦術后繼發顱內感染患者使用哌拉西林他唑巴坦抗感染治療后出現藥物熱，臨床藥師通過分析其發生機制及評估患者病情，調整了抗感染治療方案，避免了抗菌藥物的升級使用。現報道如下。

1 病例資料

患者，男，51歲，61 kg，因“右側丘腦出血破入腦室”入院。入院前2＋h，患者在家中昏倒，呼之不應、大小便失禁。既往有高血壓史1年，血壓最高190／117 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），長期服用非洛地平與羅布麻。入院體格檢查示：生命體征平穩，但血壓達184／116 mmHg；淺昏迷，體格檢查不合作，眼球向右凝視，瞳孔正常，對光反射遲鈍；雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及濕羅音。入院輔助檢查示：頭部CT顯示右側丘腦出血并破入腦室系統、腦積液；肺部CT顯示左肺下葉感染，雙肺底少許條索影，雙側胸膜局部增厚；血常規，白細胞計數（WBC）12.28×109／L，中性粒細胞百分比（NEUT%）85.4%。入院診斷：右側丘腦出血破入腦室；高血壓（3級，極高危組）；肺部感染。

2 治療經過

患者入院急診行“雙側腦室外引流術”，術后予尼卡地平控制血壓，呋塞米、甘露醇降顱內壓及消除腦水腫，奧拉西坦營養腦神經，丙戊酸鈉預防癲癇，雷貝拉唑抑酸護胃，頭孢唑肟抗感染。入院第3天，意識漸好轉，呈嗜睡狀，能自主咳痰，雙下肺可聞及明顯濕羅音；血常規示WBC 10.12×109／L，NEUT% 82.9 %。入院第5天，出現發熱，最高體溫39.2℃，呈昏睡狀，精神差，咳嗽咳痰明顯，雙下肺可聞及明顯濕羅音；血常規示WBC 18.7×109／L，NEUT% 88.3%；腦脊液常規示WBC 1 215×106／L；腦脊液生化示糖1.85 mmol／L，氯118 mmol／L，蛋白177.28 mg／dL。考慮繼發顱內感染和肺部感染未得到有效控制，停用頭孢唑肟，改為哌拉西林他唑巴坦3.375 g靜脈滴注（每6 h 1次）加強抗感染。入院第7天，意識好轉，仍有咳嗽咳痰，停用甘露醇、呋塞米、雷貝拉唑及丙戊酸鈉，繼續使用哌拉西林他唑巴坦抗感染。入院第8天，體溫恢復正常，意識及顱內感染癥狀較前明顯好轉，復查血常規示WBC 13.1×109／L，NEUT% 83.5%；腦脊液常規示WBC 426×106／L；腦脊液生化示糖2.13 mmol／L，氯121 mmol／L，蛋白87.61 mg／dL；腦脊液培養見肺炎鏈球菌；藥物敏感性試驗對青霉素耐藥，對頭孢曲松、頭孢噻肟、左氧氟沙星、莫西沙星、萬古霉素等敏感。入院第11天，再次出現發熱（最高體溫39.2℃），發熱出現在靜脈滴注哌拉西林他唑巴坦0.5 h后，精神狀態較前明顯好轉，偶有咳嗽，雙下肺未聞及明顯濕羅音；頭部CT示右側丘腦出血破入腦室，右側腦室引流術后改變，與前片比較，腦室積血基本吸收；胸部CT示雙肺下葉感染，與前片比較，明顯吸收；血常規示WBC 9.7×109／L，NEUT% 78.1%；腦脊液常規示WBC 148×106／L；腦脊液生化示糖2.39 mmol／L，氯125 mmol／L，蛋白60.42 mg／dL；血培養、尿常規、真菌G試驗、相關抗體及腫瘤標志物檢查均提示正常。臨床藥師參與會診，考慮為藥物熱，建議停用哌拉西林他唑巴坦，改為口服莫西沙星片400 mg（每日1次）抗感染。入院第12天未再次發熱，入院第19天，患者血常規、腦脊液生化常規無明顯異常，病情好轉，出院。

3 討論

3.1 考慮為藥物熱的依據

患者入院第11天再次出現發熱，臨床藥師會診，查看患者用藥情況、臨床癥狀，排除顱內和肺部感染的加重和擴散、二重感染，排除非感染性疾病引起的發熱，考慮為哌拉西林他唑巴坦引起的藥物熱，關聯性評價為“很可能”。依據有以下3點。

第一，患者入院時存在肺部感染和術后繼發顱內感染，經哌拉西林他唑巴坦抗感染治療7 d后，顱內感染癥狀、肺部感染癥狀及體征明顯緩解，血常規、腦脊液生化與常規指標明顯下降，頭、胸部CT提示吸收明顯，可排除顱內感染及肺部感染的擴散和加重導致的發熱；患者血培養及尿常規陰性，基本可排除繼發血流感染及泌尿系統感染等導致的發熱；患者無腹瀉，真菌G試驗陰性，可排除二重感染導致的發熱；同時完善相關抗體及腫瘤標志物檢查，可排除結締組織疾病及腫瘤等非感染性疾病引起的發熱。

第二，易致藥物熱的藥物類別較多，包括抗感染藥物、中藥制劑、神經系統與血液系統用藥等，抗感染藥物占比較高，其中又以β-內酰胺類最高[2-5]。查閱文獻，在β-內酰胺類抗菌藥物導致的藥物熱中，有1／3～1／2是由哌拉西林及其復合制劑引起的，而最常見的是哌拉西林他唑巴坦[6-7]。查看患者用藥情況，再次發熱時僅使用了奧拉西坦和哌拉西林他唑巴坦2種藥物。據國外報道，奧拉西坦的不良反應少見，偶見皮膚瘙癢、惡心、精神興奮、頭暈、頭痛、睡眠紊亂，但癥狀較輕，停藥后可自行恢復。故考慮藥物熱由哌拉西林他唑巴坦導致。

第三，患者再次發熱發生在靜脈使用哌拉西林他唑巴坦0.5 h后，與使用藥物存在時間相關性。國內外大量的文獻報道，哌拉西林他唑巴坦鈉致藥物熱與患者性別、年齡無關，也無特異性診斷標準，但與用藥時間、累積天數（7～14 d）、單位累積用量（1.3～2.7 g／kg）存在一定相關性，其作用機制為藥物作為抗原或半抗原進入體內后，與體內載體物質（白蛋白、變性DNA或細菌代謝產物）結合，形成抗體-抗原循環免疫復合物，復合物被吞噬細胞吞噬后，釋放內源性熱原，導致發熱；患者使用哌拉西林他唑巴坦7 d，單位累積用量1.55 g／kg，用藥時間及累積用量與文獻報道一致[8-9]。在原有感染未擴散及加重，且未明確新增感染時，該二次發熱應首先考慮藥物熱。

故臨床藥師建議停用哌拉西林他唑巴坦，1 d后患者體溫恢復正常，印證前述推斷正確。

3.2 抗感染治療方案的確定

抗感染治療是否繼續：本例患者非單純的藥物熱，本身合并感染，入院第11天腦脊液生化、常規仍提示感染，患者仍有咳嗽咳痰癥狀。根據《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）》（以下簡稱《原則》），對于肺炎鏈球菌引起的顱內感染，應在體溫恢復正常后繼續用藥10～14 d，根據中華醫學會神經外科學分會2013年發布的《神經外科重癥管理專家共識》，中樞神經系統的感染一般建議使用長療程治療。因此，該患者抗感染治療的療程不足，需繼續抗感染治療。

藥物調整：患者的發熱考慮為哌拉西林他唑巴坦導致的藥物熱，首先應換用導致藥物熱可能性相對較小的抗菌藥物，同時避免使用在分子結構上有相同或相似的基團，防止發生“抗菌藥物交叉致熱”，可換用不同類型的抗菌藥物。該患者腦脊液培養出的肺炎鏈球菌，是神經外科術后繼發顱內感染的常見病原菌，符合《原則》；藥物敏感性試驗結果顯示，培養出的肺炎鏈球菌對莫西沙星敏感；該患者入院時存在肺部感染，病原菌可能為社區獲得性，根據《原則》，該患者肺部感染可能的病原菌包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、混合感染（包括厭氧菌）、需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎支原體、肺炎衣原體等，莫西沙星抗菌譜可覆蓋可能的病原菌，為指南推薦用藥。綜上考慮，臨床藥師建議換用莫西沙星抗感染治療。

給藥劑量確定：顱內感染一般使用抗菌藥物的最大治療劑量，但大劑量的抗菌藥物更易引起不良反應。結合該患者的感染情況，根據《桑福德抗微生物治療指南》（新譯第46版），莫西沙星穿透能力強，腦脊液／血液濃度比超過50%，在伴有中樞神經系統感染時單次予莫西沙星400 mg，腦脊液中AUC0→24h＝26.7 mg·h／L[10]，AUC0→24h／最低抑菌濃度（MIC）＝106.8，根據中國醫藥教育協會感染疾病專業委員會發布的《抗菌藥物藥代動力學／藥效學理論臨床應用專家共識》喹諾酮類AUC0→24h／MIC達30～200，可取得理想療效，提示對腦脊液中的肺炎鏈球菌有良好的抗菌活性。同時，該患者存在肺部感染，莫西沙星在肺內上皮細胞襯液和肺泡巨噬細胞分布較好，單次予400 mg莫西沙星，痰液的AUC0→24h＝（138.04±78.29）mg·h／L[11]，上皮細胞襯液和肺泡巨噬細胞AUC0→24h分別為409.31和4 687.75 mg·h／L[12]，莫西沙星對患者肺部感染可能的病原菌均較敏感，對肺炎鏈球菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、肺炎克雷伯桿菌、金黃色葡萄球菌的MIC分別為0.25，0.25，0.50，0.50，1.00μg／mL，根據中華醫學會呼吸病學分會感染學組《合理應用喹諾酮類抗菌藥物治療下呼吸道感染專家共識》，喹諾酮類藥物對病原菌AUC0→24h／MIC＞100時可取得理想療效。故臨床藥師建議莫西沙星日給藥劑量為400 mg。

給藥方式選擇：患者發生藥物熱時給藥方式為靜脈滴注，為最易引發藥物熱的給藥方式（占60%），而抗菌藥物靜脈滴注更易引發藥物熱[13]。莫西沙星口服后可快速、幾乎完全吸收，絕對生物利用度總計約為91%，患者的顱內及肺部感染已得到有效控制，口服給藥可在確保療效的同時降低因給藥方式導致藥物熱的發生率，故臨床藥師建議口服給予莫西沙星片。

3.3 藥學監護

結合患者病情，有顱腦手術史，易誘發癲癇，因此對該患者的藥學監護，除重點關注是否再次出現藥物熱外，還應嚴密監測中樞神經系統癥狀，同時監測電解質情況及心電圖，關注QT間期是否延長，是否出現四肢疼痛，是否出現肌腱炎或肌腱斷裂，以及監測大便，關注是否出現偽膜性腸炎。

在本病例中，臨床藥師通過評估患者顱內和肺部感染控制情況、用藥情況、臨床表現，排除繼發其他系統感染、二重感染及結締組織疾病和腫瘤等非感染性疾病引起的發熱后，考慮為哌拉西林他唑巴坦導致的藥物熱，及時停用可疑藥品，根據藥敏報告及避免發生“抗菌藥物交叉致熱”的原則，同時結合抗菌藥物藥代學／藥效學特點，重新制訂抗感染治療方案，保證了療效，可使患者受益。