Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白-1-核因子E2相關因子2/抗氧化反應元件抗氧化應激通路在多發性硬化中作用的研究進展

蘇玲玲，鄭碧娥，何進娣，范建中，尹瑞雪

南方醫科大學南方醫院康復醫學科，廣東廣州市 510515

多發性硬化(multiple sclerosis,MS)累及中樞神經系統(central nervous system,CNS)并與自身免疫炎癥相關的中樞脫髓鞘疾病[1]，已成為青壯年非創傷性殘疾最常見的原因[2]，美國約有4000 萬，全世界約有1.4 億青壯年因MS 致殘[3]。MS 病理機制主要是T 淋巴細胞介導的細胞免疫[4-5]。炎性攻擊中，巨噬細胞和激活的小膠質細胞發生氧化應激反應，產生過多炎癥介質，包括細胞因子、趨化因子、一氧化氮(nitric oxide,NO)、活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)、活性氮自由基(reactive nitrogen species,RNS)[6]，導致腦白質、腦皮質和深灰質脫髓鞘、炎癥反應、膠質增生。

Kelch 樣環氧氯丙烷相關蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein-1,Keap1)-核因子E2 相關因子2 (nuclear factor erythroid 2-related factor-2,Nrf2)/抗氧化反應元件(antioxidant responsive element,ARE)信號通路作為機體內最重要的抗氧化應激通路，可調控抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶清除氧化應激產物，以抵抗氧化應激引起的大腦脫髓鞘損害。目前，激活該通路以減輕MS疾病進展成為研究熱點。

1 MS臨床表現及發病機制

MS 的病理學特點主要包括炎性反應、髓鞘脫失、膠質增生；臨床表現具有空間多灶性和時間多發性[7]，主要表現為行走無力、肢體深淺感覺異常、視覺障礙、反射和自主神經障礙、認知障礙[8]，每次發病后產生的功能障礙最終導致非創傷性殘疾。MS 包括4 個臨床分型：原發進展型、復發緩解型、繼發進展型和進展復發型[7]，以復發緩解型最常見，約占85%[9]。

MS的具體發病機制尚不清楚。目前認為，MS急性期，自身反應性T 淋巴細胞透過血腦屏障進入CNS，攻擊髓鞘，從而導致脫髓鞘病變；此外，巨噬細胞在大腦遷移以及神經膠質細胞活躍，釋放多種酶催化活性自由基產生，導致線粒體損傷[10-11]，使線粒體氧化磷酸化功能失調，ROS/RNS 水平上升，導致神經變性，并破壞少突膠質細胞造成脫髓鞘改變。……