吉非替尼治療肺腺癌腦轉移的臨床觀察

文雪梅

（大連市第三人民醫院腫瘤內科二病房，遼寧 大連 116033）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的診療過程中常發生腦轉移，40%～50%的患者在治療各階段出現中樞神經系統轉移[1-2]。腦轉移患者的中位生存期僅為3～6個月，而未治療患者的中位生存期則更短，僅為4～11周，且腦轉移明顯影響患者的生活質量，僅有少數單發腦轉移灶可通過手術切除。肺癌常用的化療藥物包括紫杉類、鉑類、培美曲塞、吉西他濱、拓撲替康等，由于這些藥物均難以通過血腦屏障，故在腦組織中的藥物濃度均較低，達不到治療的藥物濃度要求，治療腦轉移灶的療效欠佳[3]。顱腦放療是腦轉移已經得到普遍認可的治療方式。此外，有研究[4]已經證實，EGFR小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）可通過血腦屏障，治療NSCLC是安全有效的。吉非替尼等EGFR-TKI的出現，讓NSCLC腦轉移患者有了新的選擇。本研究擬進一步分層探討吉非替尼在肺腺癌腦轉移治療中的療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 一般資料：回顧分析2012年3月至2017年3月于大連市第三人民醫院腫瘤內科接受吉非替尼治療的肺腺癌腦轉移患者60例。所有患者的原發病灶均經手術或穿刺活檢病理證實為肺腺癌，且在服藥前均經MRI、CT確診為腦轉移，治療前1個月內未行全身化療。其中男性22例，女性38例，中位年齡56歲；既往吸煙者12例，不吸煙者48例；其中32例患者為EGFR敏感突變（19或21外顯子突變），28例患者EGFR突變狀態不明。28例EGFR狀態未明的患者中，既往非吸煙者24例，女性22例，中位年齡58歲。所有患者均口服吉非替尼治療，其中36例患者還接受了顱腦放療。在全組患者中，吉非替尼初治患者38例，復治患者22例，所有患者臨床資料完整。

1.2 方法

1.2.1 治療方案：全組患者均口服吉非替尼250 mg/d，直至病變進展或發生不可耐受的不良反應。

1.2.2 評價標準：根據實體瘤療效評價標準（ResponseEvaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.0評價療效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩定（stable disease，SD）以及疾病進展（progressive disease，PD），以（CR+PR）例數/總例數表示客觀有效率（response rate，RR），以（CR+PR+SD）例數/總例數表示疾病控制率（disease control rate，DCR）。無進展生存時間（progression-free survival，PFS）定義為自開始口服吉非替尼到首次影像學明確腫瘤進展的時間；總生存期（overall survival，OS）定義為自開始口服吉非替尼到患者死亡或者最后一次隨訪時間。毒性反應根據美國國立癌癥研究所通用不良反應術語標準（National CancerInstitute Common Toxicity Criteria，NCI CTC）4.0標準進行評價。

1.3 統計學方法：采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。分類變量采用百分數法分析，連續變量采用中位數法分析。

2 結果

2.1 患者的療效與生存情況：末次隨訪時間為2017年12月31日。中位隨訪時間為26個月，全組患者中28例死亡，32例存活，54例進展，6例未進展。全組60例患者的中位生存時間（median OS，mOS）和中位無進展生存時間（median PFS，mPFS）分別為23.7個月和10.8個月，RR和DCR分別為61.5%和91.8%。吉非替尼初治患者的mOS和mPFS分別為33.6個月和11.0個月，RR和DCR分別為74.0%和100.0%。吉非替尼復治患者的mOS和mPFS分別為17.2個月和5.8個月，RR和DCR分別為49.0%和81.3%。EGFR敏感性突變患者的mOS和mPFS分別為23.8個月和10個月RR和DCR分別為74.0%和100.0%。EGFR突變狀態不明患者的mOS和mPFS分別為34.6個月和11.3個月，RR和DCR分別為52.3%和85.7%。

2.2 患者不良反應發生情況：全組患者耐受性均良好，未發生3～4級不良反應。常見的1～2級不良反應包括皮疹28例（46.7%）、肝功能不全4例（6.7%）、腹瀉12例（20.0%）、口腔潰瘍2例（3.3%）。

3 討論

NSCLC腦轉移的傳統治療方法包括腦部放療、化療、手術等。近年來以干預信號傳導為目標的靶向治療逐漸受到重視。吉非替尼是高選擇性的EGFR-TKI，能競爭性結合ATP，抑制EGFR細胞內的酪氨酸激酶區域的自磷酸化，阻斷下游信號的傳遞，從而抑制腫瘤新生血管生成，細胞增殖、侵襲以及轉移。有臨床前研究證明EGFR-TKI治療NSCLC腦轉移的有效性，還報道了吉非替尼治療NSCLC腦轉移的有效率在10%～38%，中位持續應答時間在9～13.5個月。有數項臨床研究結果顯示EGFR-TKI治療NSCLC腦轉移的客觀療效和PFS與顱外病灶相當。

本研究中，全組患者的RR和DCR高達61.5%和91.8%，在EGFR突變狀態不明的亞組人群中RR和DCR仍然高達52.3%和85.7%。分析原因如下：①入組患者中有60.0%接受過腦部放療，可能引起血腦屏障通透性增加，導致吉非替尼的敏感性增加；②有53.3%的患者為EGFR敏感性突變，余46.7%患者雖EGFR突變狀態不明，但其中大多數患者為既往無吸煙史的老年女性。已有研究證實對于EGFR敏感性突變的NSCLC腦轉移患者比EGFR野生型的患者，EGFR-TKI的治療的RR更高，OS更長。ISEL等多項研究已篩選出吉非替尼的優勢人群特征是亞裔、非吸煙、腺癌、女性。Kim等還報道了在初治的NSCLC患者中，EGFR-TKI對于中樞神經系統轉移灶的有效率高達70%。在本研究中初治和復治患者的有效率分別為74.0%和49.0%。

既往已有研究證明，EGFR敏感性突變的患者對于EGFR-TKI的療效優于EGFR突變狀態不明患者。但在本研究中EGFR狀態不明患者的生存時間長于敏感突變患者，這與本研究患者數量較少，EGFR突變陽性組患者的基線狀態較EGFR狀態不明組差，并且EGFR狀態不明組多為亞裔非吸煙女性，為優勢人群，可能包括較多實際上EGFR敏感突變者等因素有關。在不良反應方面，本研究提示吉非替尼安全性良好。全組患者皮疹28例（46.7%）、肝功損害4例（6.7%）、腹瀉12例（20.0%）、口腔潰瘍2例（3.3%）。本研究發現出現皮疹者療效優于未出現皮疹者。一代EGFR-TKI吉非替尼已在臨床上廣泛應用于晚期NSCLC的治療，但其對NSCLC腦轉移患者的治療，臨床數據還有待補充，一系列問題等待進一步探索，如對吉非替尼增量治療的有效性和安全性，對于吉非替尼治療時機的選擇，吉非替尼與腦轉移灶局部放療是該聯合還是該序貫應用等。本研究樣本量較少，雖然我們觀察到吉非替尼治療肺腺癌腦轉移患者有效率較高且耐受性良好，尤其對初治、EGFR敏感突變的肺腺癌腦轉移患者是一種更佳的治療選擇，但尚需多中心隨機臨床研究的進一步驗證，希望能進一步篩選出吉非替尼治療的優勢人群。