中醫治療非酒精性脂肪性肝病的研究進展

楊茹文 商洪濤

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)[1]是指除外過量飲酒和其他明確的損肝因素所致的肝細胞內脂肪沉積，包括從單純的肝脂肪變性(non-alcoholic fatty liver，NAFL)到非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)，以致一部分最終發展為肝硬化，甚至演變為肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。目前，非酒精性脂肪性肝病的發病機制尚不完全清楚，并且迄今為止對NAFLD人群，現代醫學尚無理想的有效治療藥物[2]。中國對于NAFLD的防治[3]，首要目標為減肥，改變不良生活方式，降糖藥、胰島素增敏劑和維生素E等藥物治療尚未被廣泛接受[4]。這一種復雜的、系統性的代謝性疾病，決定了其治療目標的多樣性與綜合性[5]，而中醫藥多生物、多靶點的優勢，使其可以作為一種簡便、有效的手段用于防治此病。現將近年以來中醫對非酒精性脂肪性肝病的研究進展從病因病機、辨證分型、中醫治療等方面進行綜述，為臨床提供參考。

1 本病的中醫病名的爭議與探討

中醫學對于非酒精性脂肪性肝病并沒有明確的病名描述，通過翻閱相關文獻，發現該病最早在《難經》出現，“肝之積，名曰肥氣，在左脅下，如覆杯”?！豆沤襻t鑒》：“脅痛者……若因暴怒傷觸，悲哀氣結，飲食立度，冷熱失調……皆能為痛?！薄吨T病源候論·積聚候》 云：“諸臟受邪，初未能為積聚，留滯不去，乃成積聚。肝之積，名曰肥氣，在左脅下，如覆杯，有頭足，久不愈，令人發瘧，連歲月不已”。根據其臨床特點及病因病機等方面著手，脂肪肝的中醫病名主要歸屬于“脅痛”“痞滿”“肝脹”“肝痞”“肝癖”“肝著”“積聚”“痰證”“痰濁”“濕阻”“瘀證”“肥氣”“積證”等范疇。

國家中醫藥管理局中醫肝病協作組將NAFLD的病名定為“肝癖”。2009年發布的《非酒精性脂肪性肝病中醫診療共識意見》將NAFLD的中醫病名確定為“肝癖”“脅痛”“積聚”[6]。楊繼蓀認為痰濁、氣郁、血瘀互相搏結，聚滯為“積”，形成脂肪肝，積滯之實貫穿病機始終，故本病可稱為“肝積”[7]。程華焱[8]對121篇現代文獻中脂肪肝的中醫稱謂進行統計，發現“積聚”“癥瘕”“肥氣”3個病名占總病名的79.29%，可以視為脂肪肝的中醫常見病名，并指出《古代漢語詞典》中“癖”的定義為水漿停滯不散，遇寒則積聚成塊，塞于兩脅之間，“痞”的定義為腹中結塊之癥，故古籍中的“肝癖”與與現代醫學中“肝癖”即肝臟結塊這一定義不可相提并論，它們屬于同名異病，而非NAFLD[9]。趙文霞等[10]則持相反意見，認為“肝癖”病名囊括了非酒精性脂肪性肝病的病因病機、癥狀特點及疾病演變規律，并且從西醫臨床分型來說，“肝癖”不單是指單純性脂肪肝、脂肪性肝炎，還包括了相關肝硬變及肝細胞癌，故“肝癖”一名符合本病演變的整個過程。

由此可知，“肝癖”雖作為國家標準病名，但與古籍文獻中頻頻出現的“積聚”“癥瘕”“肥氣”等并未得到高度統一認識，在現代醫家中也未得到廣泛認同，故非酒精性脂肪性肝病的中醫病名還有待進一步探討。

2 中醫病機和辨證的研究回顧

2.1 中醫病因病機

《金匱翼》提到：“積聚之病，非獨痰食氣血，即風寒外感，亦能成之?！薄鹅`樞·百病始生》載： “卒然多飲食，則腸滿，起居不節……汁沫與血相搏，則合并凝聚不得散，而積成矣。”《張氏醫通·脅痛》云：“飲食勞倦之傷，皆足以致痰凝氣聚?！敝斓は夺t林繩墨》曰：“氣也，常則安，逆則禍，變則病，生痰動火，升降無窮，燔灼中外，血液稽留，為積為聚。”葉天士認為“脾家有濕，多因高粱酒醴”。吳鞠通亦云“肝氣之郁，痰瘀阻絡”。

通過中國古代中醫名家看法可知，本病位在肝，與脾、胃、腎等臟腑密切相關。在外感邪氣、嗜食肥甘厚味、勞逸失度、情志失調、先天稟賦不足六大病因作用下，造成肝疏泄失司、脾運化無力、腎氣化不足，痰熱濁瘀濁濕留而不去。肝、脾、腎虧虛為本，氣滯、痰濕、血瘀蓄積為標，總屬本虛標實之病。臨床上往往是多因素、多病機、多種病理產物，相互作用，互為因果，發為本病。

2.2 中醫辨證分型

2017年中華中醫藥學會脾胃病分會《非酒精性脂肪性肝病中醫診療專家共識意見》將其分為肝郁脾虛、濕濁內停、濕熱蘊結、痰瘀互結和脾腎兩虛型，最常見的證型為濕熱蘊結型和痰瘀互結型，為急性痛風發作期的主要證型。由于NAFLD尚未形成統一的辨證思路，目前大多數醫家總結中國古代醫家的學術思想，結合現臨床諸多研究，通過臟腑辨證、伏邪辨證、衛氣營血辨證等不同的角度辨證分型，因證立法，隨法選方，據方施治。

2.2.1 臟腑辨證 徐慧超等[11]從“脾為生痰之源”入手，認為脾失健運，痰濕內阻為核心病機。飲食不節、勞逸失度、情志失調、素體虛弱等皆可導致脾失健運。若脾失健運，則水精不布，五行失調，津液輸布失常，痰濕內生，痰阻氣滯，氣不行血，氣滯血瘀，痰濁與氣血瘀滯互結，胞脈壅塞，致肝失疏泄，進一步加重脾失運化，最終導致非酒精性脂肪肝的形成。基于“多食肥甘，易生痰濕”，穆杰等[12]同樣認為痰濕是本病重要的致病因素及病理產物，并貫穿疾病始終。結合現代社會普遍的高壓力狀態、慢性應激與非酒精性脂肪肝的高發病率呈正相關的調查結果與肝郁生痰的中醫理論基礎，穆杰認為，本病多遵循肝郁為始、痰濕致病的病理變化過程，故在痰濕論治時不可忽視肝氣郁結這個始發病機。張桂紅等[13]根據臟腑氣化理論，提出在致病因素作用下，臟腑功能失調，尤以肝、脾、腎三臟為甚。肝氣疏泄失司，脾氣運化失常，腎氣氣化失調，故精、氣、血、津液化生和輸布障礙，痰濕膏濁瘀血，蘊結于五臟六腑，日久不化，釀生本病。

2.2.2 伏邪辨證 葉子雨在《伏氣解》中云“伏氣之為病，六淫皆可，豈僅一端”，指出伏邪可以為外感邪氣伏內而成，亦可為內生之邪伏藏所致。諸邪隱匿內伏，又為繼發病理環節，故非酒精性脂肪性肝病的多種致病因素皆可視為伏邪。以中醫傳統伏邪學說為指導，姜岑等[14]根據本病隱匿潛藏、逾時而發；自我積聚、漸進加重；反復發作、遷延不愈的三大發病特點，認為本病以肝脾功能失調、正氣不足為本，痰、濕、毒、瘀等邪氣內伏為標，從而導致四種病理產物內生伏藏，伏邪漸聚，致病情反復發作。國醫大師李佃貴教授首次提出濁毒理論[15]，即多重致病因素導致臟腑功能失調，氣血津液運行不暢，繼而毒依濁生、濁因毒用，兩者膠結難解阻塞經絡，化生瘀血痰濁等其他病理產物，最終形成以“濁毒血瘀”為主證的非酒精性脂肪性肝病。機體不能排出體外郁久成毒的病理產物，或為對患者臟腑、經絡氣血形成損害的致病因素，皆以毒名之。把握伏邪有伏則無機可循，發則有證可辨的致病特點及其發展和傳變規律，能夠為研究和治療非酒精性脂肪性肝病提供新思路。

2.2.3 衛氣營血辨證 清代醫家葉天士在《臨證指南醫案》指出: “凡是邪氣久羈，必然傷及血絡”，“初病濕熱在經，久則瘀熱入絡”。巫翠玲等[16]提出“其初在經在氣，其久入絡入血”符合NAFLD由開始的功能性病變發展為器質性病變的病理過程，即初病濕熱蘊結、肝失疏泄，主要表現為肝膽、脾胃的生理功能失調，起病緩慢，病程較長，傳變較緩，為在經在氣，久則“百日久恙，血絡必傷”，邪氣深入營血分，瘀熱互結，為在絡在血。連雅君等[17]從衛氣營血辨證入手，提出此病初起多在氣分;隨著病情演變，脾虛運化無權，濕濁內生。濕邪日久，郁而化熱，進而濕熱內蘊；久病及腎，氣化失司，脾腎陽虛，痰濁不化，阻滯氣機，氣滯血瘀，痰瘀互結于肝臟，病入血分。由此可知，該病病因病機轉變的關鍵要素在于“血瘀”“絡病”，提示疏通氣機，活血祛瘀為臨床重要治法。尤其疾病后期，肝臟炎性損傷嚴重，瘀血閉阻經絡，痛處固定不移者必要時可適量配伍蟲蟻通絡之藥。

上述豐富多樣的中醫辨證分型方法，恰恰為非酒精性脂肪性肝病臨床的辨證帶來很大困難。氣滯、濕熱、痰濁、血瘀等致病因素之間常相互影響轉化，以致證型間關系并非守一無異，證候分型及療效評價標準也無法得到統一。隨著基礎與臨床研究的不斷進展，應該加強中醫證型診斷標準的客觀化研究，擴大樣本量，提高研究質量，進一步完善和規范辨證分型體系，以期為中醫藥治療本病提供更加堅實的理論基礎。

3 辨病與辨證結合性研究回顧

隨著近年來對非酒精性脂肪性肝病的研究增多，越來越多的醫家開始嘗試以中醫辨證為綱，西醫分型辨病為目，辨病與辨證相結合，針對該病不同時期不同證候特點的遣方用藥，以求能夠更加客觀把握疾病發生發展規律，提高診斷和治療的準確性。

3.1 分型辨證與分期辨證相結合

謝長飛等[18]對208例不同程度的脂肪肝患者辨證分型研究，發現輕度脂肪肝期，以肝郁脾虛證和濕熱蘊結證多見，此時痰瘀等病理因素尚未形成，分別以逍遙散、三仁湯合茵陳五苓散為主方；中度脂肪肝期，多以濕濁內停證和脾腎兩虛證多見，可用胃苓湯及四君子湯合金匱腎氣丸加減；重度脂肪肝多以痰瘀互結證多見，痰邪不去，久病入絡，痰瘀互阻，膠著難祛，采用膈下逐瘀湯合二陳湯加減。劉薇等[19]同樣根據病情發展之輕重緩急分期論治，輕度NAFLD患者多屬氣滯血瘀型，常癥狀不明顯，或僅有輕微的胸腹脹滿;中度患者多屬脾虛濕蘊型，多有神疲乏力，脘腹痞滿，頭身困重，納差便溏，舌淡胖邊有齒痕;重度患者則多辨證為痰瘀互結型，痰之既成，經絡阻滯，停積于肝，患者多有脅肋疼痛或有包塊。

盧秉久教授[20]從病理本質出發，將調氣活血、兼顧肝脾腎三臟法貫穿始終。疾病初期主要病理特征為氣滯、痰濕，方用茯苓、白術、蒼術、豆蔻等溫而不燥之品健脾化濕，配以柴胡、陳皮、枳實、厚樸等疏肝行氣。中期病程遷延，由氣分累及營血，必致痰瘀互結，可用山楂、丹參、丹皮、當歸、赤芍等活血養血之品配伍理氣補氣藥，氣血同治，養血柔肝。后期腎陽不足，無以溫化，腎陰不得腎陽之溫煦，無以化精，故采用滋水涵木，固本培元之法，以附子、菟絲子、枸杞、女貞子、黃精等滋補之品配以山藥、薏米、黨參等，穩固欲愈者之元氣以長治久安。與前兩醫家提出痰瘀互結證型的出現結論不一。盧秉久教授認為的疾病后期有兩層含義：一為通過飲食、運動調整氣血調暢，痰濕已去者；二為少數病情進展致NASH甚至肝硬化之“病程后期”。故與前者并無沖突。

3.2 宏觀辨證和微觀辨證相結合

黨安琪[21]獨樹一幟，提出氣虛為致病之本，痰濕、血瘀為氣虛的病理產物，首創氣虛濕阻血瘀和陽虛濕阻血瘀兩型辨證理論，反應了脂肪肝早、晚兩個階段。兩型辨證理論體系的形成是一次基于大量而長期的臨床實踐的科學發現和歸納總結過程，黨安琪將痰濕內阻、肝氣郁滯、脾氣虛弱、濕熱內蘊歸屬于氣虛濕阻血瘀型，而瘀血阻滯、腎氣陰兩虛、腎陽不足歸為陽虛濕阻血瘀型。疾病早期，在治病因素的作用下，脾胃氣虛，運化失調，痰濕內生，阻滯肝脈，以精神疲憊、體倦乏力為主要癥狀，肝功能基本正常，影像學見輕、中度脂肪肝，肝臟組織學表現符合單純性脂肪肝。疾病晚期，氣虛濕阻日久，損傷脾腎之陽，以神疲乏力、畏寒肢冷為主要癥狀，久病瘀血阻內，痰濕、血瘀相互膠著，積于肝臟形成肝積，患者右脅肋部多出現刺痛不適或加重，多發展為肝硬化、肝癌等，血清谷丙轉氨酶(Alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酰轉移酶(γ-glutamyl transpeptadase，GGT)高于正常值上限的1～5倍，或肝功能基本正常，影像學見肝纖維化、肝硬化表現。

80年代理論思想萌發階段，黨安琪在心血管科工作時，發現冠心病患者大都合并有脂肪肝，益氣化瘀方法對兩種疾病均有療效，故認為血瘀貫穿疾病始終。在血瘀證的現代研究中，血液流變學已成為血瘀證診斷與活血化瘀研究的重要而實用的手段之一。楊銀花等[22]通過高脂飼料喂養6周建立早期高脂血癥性早期非酒精性脂肪肝大鼠模型的對照實驗，發現大鼠全血粘度、紅細胞聚集指數、紅細胞剛性指數升高，證實疾病早期就存在血液流變學改變，而血瘀證與血液流變學之間有共通之處，即早期脂肪肝就存在血瘀證。劉樂鑫等[23]對249名非酒精性脂肪性肝病患者進行分析，發現其中肝功能異常情況多存在于肝郁脾虛、濕熱蘊結和痰瘀互結證中。從現代醫學看，這三種證型可能屬于脂肪性肝炎階段，是肝細胞損傷的急性炎癥階段，而肝功能變化不大的濕濁內阻證患者，可能多屬于單純性非酒精性脂肪性肝病的初級階段。

當然，疾病不同階段之間的界線不能截然地界定，也不能以某個癥狀的出現或某個指標的異常來劃分，將宏觀中醫證候演變規律與微觀的西醫客觀指標動態變化更好地結合，對中醫發揮其整體觀念的優勢尤為重要。

4 中醫治療本病臨床療效評價的研究概況

減重和飲食控制的治療方式是預防單純性脂肪肝進展的關鍵，而藥物干預是阻止NASH持續進展，避免肝硬化乃至肝癌發生的關鍵，所以針對NASH的中醫藥療效的實驗及臨床研究是當前最具挑戰的熱門領域。

對于肝郁脾虛型NASH患者，鄒俊鋒[24]將86例患者按隨機數字表法分為服用水飛薊賓的對照組和加用升降湯(白芍、黨參、白術、黃芪、陳皮、厚樸、雞內金、生姜、川芎、桂枝)觀察組。由于白介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子被認為參與介導炎癥反應、肝壞死、修復、纖維化等過程，且與NASH的發生、發展、預后等密切相關[25]，對比兩組患者3個月服藥前后肝功能指標、血脂、炎癥因子、中醫證候積分以判定療效。研究結果顯示采用升降湯治療臨床療效確切，可調節血脂，改善肝功能和臨床癥狀，抑制炎癥因子分泌。李軍祥教授[26]認為“肝郁脾虛”是NAFLD的主要病機，氣、濕、淤、痰、脂濁是本病的病理產物，開創健脾疏肝方(絞股藍、郁金、白術、水飛薊、澤瀉、茯苓、決明子、丹參、白芥子、焦山楂)，以ALT水平為主要療效指標，結合肝/脾CT值及證候積分對健脾疏肝方干預NASH臨床治療方案的有效性及安全性進行綜合評價[27]。研究表明，該方不僅可明顯改善患者神疲乏力、面色萎黃、惡心嘔吐等臨床癥狀，緩解肝臟脂肪沉積及炎癥，還可降低患者血清ALT水平，改善患者肝/脾CT值。

迄今為止，肝纖維化診斷的金標準肝穿刺因其有創性不被廣泛接受，Tapper等[28]在多因素Logistic回歸分析中，發現血小板指數(APRI)>1是肝纖維化的最重要的預測因子，指標僅含兩項臨床常用的指標天冬氨酸氨基轉移酶(Aspartate aminotransferase ，AST)和血小板(platelet，PLT)，卻能夠很好地無創評估患者肝臟纖維化的程度。上海市名中醫陳建杰教授[29]自擬健脾理氣化濕配方顆粒方(蒼術、白術、荷葉、決明子、菊花、蒲黃、五味子)，對脾虛濕熱型NASH患者治療前后游離脂肪酸(free fat acid，FFA)，胰島素抵抗指數(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)和天門冬氨酸氨基轉移酶/APRI的指標變化進行研究，發現該方能夠顯著降低IR和APRI水平，有效改善患者胰島素抵抗，降低肝臟的纖維化程度。上述研究雖然療效判定指標各有異同，但治療周期都相對較短，并且忽視飲食及運動干預與療效之間的相關性。今后可增設非藥物干預組與藥物組進行比較，并適當延長治療、隨訪時間以更好地明確疾病的影響因素，為臨床的防治提供依據。

目前，針對中藥驗方的研究主要以對療效為主，且多集中于臨床癥狀、肝臟生化功能以及肝組織病理改變的評估，從分子或蛋白質層面的研究相對較少。謝添弘等[30]認為JNK信號通路活化與氧化應激等肝組織損傷因素具有重要聯系，在動物及體外細胞實驗研究的基礎上，對茵陳二陳湯發揮調控作用的具體機制進行研究。他們使用游離脂肪酸體外刺激HepG2細胞構建NASH模型細胞,采用含藥血清干預模型細胞，論證該方不僅可以有效降低模型大鼠ALT、AST、TC、TG、LDL、FBG、FINS、HOMA-IR水平以調節肝臟的脂質和糖代謝，改善肝組織的病理改變，還可通過對JNK1/AP-1通路的抑制，在NASH“第二次打擊”中抑制炎性因子釋放，從而緩解炎癥和氧化應激導致的肝組織損傷。李自輝等[31]基于先進的16S rRNA技術對NAFLD模型大鼠V4區的腸道菌群進行測序，聯合肝臟代謝組學的分析方法，從腸道菌群與代謝產物相關性的多層面整合探究茵陳蒿湯治療NAFLD的作用機制，結果表明茵陳蒿湯可改善大鼠厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門及變形菌門多樣性的失調，并顯著回調其中16種菌屬，同時鑒定出13個與治療相關的肝臟代謝產物，篩選出與腸道菌群強相關性的潛在生物標志物。新的科技手段為多個標志物聯合無創性診斷及評估NASH療效提供了新的科研思路，針對現代化中醫藥治療NASH調控通路的系統化研究任重而道遠。

5 思考和展望

目前，西醫對于非酒精性脂肪性肝病的治療尚無特效藥物，主要針對生活方式的改變和代謝危險因素的控制，盲目的藥物干預反而適得其反。隨著近年來對于NAFLD的研究逐漸增多，單味中藥、經方、中成藥以及中醫外治法均證實具有調節脂質代謝、改善肝功能的確切療效，且不良反應相對較小，對 NAFLD 有良好的藥效價值及治療作用。中醫中藥治療及中醫特色療法對于防治NAFLD的巨大優勢與廣闊前景逐步被人們認可。與此同時，傳統醫學在辨證分型以及治療效果方面缺乏統一標準的問題也暴露出來。中醫藥的研究多集中于臨床醫案以及臨證推演，缺乏相對大樣本、多中心、多區域、長周期、高質量的流行病學研究及多元化的統計分析。今后亟需衛生事業工作者在這些問題上進行深入研究，加強非酒精性脂肪性肝病的預防與治療，避免非酒精性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化和肝細胞癌等終末期肝病進展，為治療NAFLD提供可靠的新方法、新思路，使中醫學在防治非酒精性脂肪性肝病方面發揮其獨特優勢，有更好的用武之地。