重樓涼血克銀方內(nèi)服和外用對(duì)銀屑病血熱風(fēng)盛證患者IL-23/IL-17軸的調(diào)節(jié)作用

張絢輝 張玲 曾海燕 劉禮華

銀屑病臨床主要表現(xiàn)為全身不同大小的紅斑及上覆蓋大量的白色鱗屑，病程遷延，易復(fù)發(fā)，給患者的身心健康造成嚴(yán)重影響[1]。目前西醫(yī)對(duì)銀屑病仍以對(duì)癥治療為主，臨床治療效果不理想[2]。中醫(yī)認(rèn)為銀屑病屬于“白疕”“疕風(fēng)”“松皮癬”等范疇，有包括血熱、外風(fēng)、濕邪、寒邪、血瘀等諸多病因，血熱是最常見(jiàn)的病因，貫穿于銀屑病發(fā)生、發(fā)展整個(gè)病理進(jìn)程，患者內(nèi)熱偏盛、脾胃積熱，或外感風(fēng)熱，熱入血分，血熱妄行，侵犯肌膚，熱毒蘊(yùn)結(jié)，久病耗陰，血虛風(fēng)燥，出現(xiàn)皮膚潮紅及大量脫屑等癥，中醫(yī)當(dāng)以清熱解毒、涼血祛風(fēng)為治療原則[3]。內(nèi)服和外用均為重要的中醫(yī)治療手段，二者結(jié)合可發(fā)揮協(xié)同作用，內(nèi)外兼治，有助于提高臨床療效。本研究對(duì)44例銀屑病血熱風(fēng)盛證患者在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，進(jìn)行重樓涼血克銀方內(nèi)服和外用的治療，探討其臨床作用機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選取深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院皮膚科2018年3月至2020年2月收治的88例銀屑病血熱風(fēng)盛證患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法將88例分為中藥組和對(duì)照組，各有44例。中藥組中男23例，女31例，年齡19～48歲，平均(30.27±8.10)歲，病程0.4～6年，平均(3.20±0.87)年，體重指數(shù)為(24.83±3.09)kg/m2，病變部位分為頭頸部15例、上肢12例、下肢11例、軀干6例。對(duì)照組中男26例，女18例，年齡20～47歲，平均(30.13±8.25)歲，病程0.5～5.9年，平均(3.08±0.89)年，體重指數(shù)為(24.70±3.21)kg/m2，病變部位分為頭頸部17例、上肢11例、下肢10例、軀干6例。兩組患者的男女比、年齡、病程、體重指數(shù)、病變部位資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本科研經(jīng)深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)符合《中國(guó)臨床皮膚病學(xué)》中尋常型銀屑病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；(2)符合銀屑病中醫(yī)治療專家共識(shí)中血熱風(fēng)盛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，包括錢(qián)幣狀、點(diǎn)滴狀的皮損，皮色鮮紅，皮疹進(jìn)行性擴(kuò)大，咽喉疼痛，口干舌燥，心煩易怒，大便干燥、可見(jiàn)乳娥、小便黃赤，舌紅苔黃，脈弦數(shù)；(3)患者的依從性較好；(4)患者自愿簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)紅皮病型、膿包型、關(guān)節(jié)型等其他類型的銀屑病；(2)伴有其他皮膚病變；(3)心腦血管、肝腎功能、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重病變；(4)近15天內(nèi)進(jìn)行激素等相關(guān)治療；(5)對(duì)研究中所有的藥物過(guò)敏；(6)妊娠、哺乳期；(7)高血鈣病變。

1.4 治療方法

對(duì)照組：采用西醫(yī)常規(guī)治療，清晨涂抹鹵米松乳膏(香港澳美制藥廠有限公司，批號(hào)：20180209、20190214)，每日1次，口服阿維A膠囊[Patheon Inc.(加拿大)，規(guī)格：10 mg，批號(hào)：20180130、20181220]，每日中午1次，30 mg/次，連續(xù)治療2周。

中藥組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，采用重樓涼血克銀方內(nèi)服和外用治療，重樓涼血克銀方組成包括重樓9 g、大青葉15 g、拳參10 g、茯苓15 g、半枝蓮15 g、菝葜15 g、山豆根6 g、白花蛇舌草30 g、黃芩10 g、白鮮皮10 g、威靈仙10 g、甘草6 g；隨癥加減，血熱甚者，加玄參15 g，血瘀者加桃仁10 g、丹參10 g；濕熱者，龍膽草20 g、制大黃10 g。每日1劑，每劑煎煮2次，取汁300 mL，分早晚兩次溫服；同時(shí)將藥渣煎水300 mL進(jìn)行局部熏洗，每日晚上1次，每次30分鐘。兩組患者在治療4周后統(tǒng)計(jì)療效。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 中醫(yī)療效比較 按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中癥狀量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)擬定[6]，對(duì)主要癥狀(皮損，皮色鮮紅，皮疹進(jìn)行性擴(kuò)大，咽喉疼痛，口干舌燥，心煩易怒，大便干燥、可見(jiàn)乳娥、小便黃赤)進(jìn)行量化評(píng)分，各癥狀評(píng)分總和為證候積分，中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定：(1)臨床痊愈，臨床癥狀、體征完全消失，證候積分較治療前減少≥95%；(2)顯效，臨床癥狀、體征顯著減輕，證候積分較治療前減少≥70%，但<95%；(3)有效，臨床癥狀、體征改善，證候積分較治療前減少≥30，但<70%；(4)無(wú)效，臨床癥狀、體征無(wú)改變，證候積分較治療前減少<30%。總有效率為臨床痊愈、顯效、有效的病例數(shù)占總病例數(shù)的百分率。

1.5.2 PASI評(píng)分比較 運(yùn)用銀屑病皮損嚴(yán)重程度指數(shù)(psoriasis area and severity index，PASI)評(píng)估患者的病情[7]，包括頭頸部、上肢、軀干、下肢的皮損面積評(píng)分和嚴(yán)重程度分。

1.5.3 皮膚屏障功能比較 運(yùn)用皮膚水分流失儀(TM300-MDD型)測(cè)定患者皮膚的經(jīng)皮水分丟失值(transepidermal waterloss, TEWL)；運(yùn)用水分測(cè)試筆(TDS-2B型)檢測(cè)皮膚角質(zhì)層含水量。

1.5.4 炎癥因子比較 采集患者治療前后肘正中的靜脈血5 mL，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中白介素-17(interleukin-17，IL-17)、白介素-23(interleukin-23，IL-23)的水平，并計(jì)算IL-23/IL-17的比值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

中藥組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組銀屑病患者的臨床療效比較

2.2 兩組銀屑病患者的PASI評(píng)分比較

兩組患者在治療前的PASI評(píng)分對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后的PASI評(píng)分顯著低于治療前(P<0.05)；治療后，中藥組的PASI評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組銀屑病患者的PASI評(píng)分比較分)

2.3 兩組銀屑病患者的皮膚屏障功能比較

兩組患者在治療前的TEWL、皮膚角質(zhì)層含水量對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后的TEWL顯著降低，皮膚角質(zhì)層含水量顯著升高(P<0.05)；治療后，中藥組的TEWL低于對(duì)照組，皮膚角質(zhì)層含水量高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組銀屑病患者的TEWL、皮膚角質(zhì)層 含水量比較

2.4 兩組銀屑病患者的炎癥因子比較

兩組患者在治療前的IL-17、IL-23、IL-23/IL-17無(wú)明顯差異(P>0.05)；兩組治療后的IL-17、IL-23、IL-23/IL-17顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中藥組治療后的IL-17、IL-23、IL-23/IL-17低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組銀屑病患者的IL-17、IL-23和 IL-23/IL-17比較

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為銀屑病的主要病機(jī)為血熱風(fēng)盛，患者素體陽(yáng)熱偏盛，或過(guò)食肥甘厚味，貪戀魚(yú)腥動(dòng)風(fēng)之品，或情志失調(diào)，五志化火，外感風(fēng)熱邪毒，內(nèi)外合并相搏，熱入血分，營(yíng)衛(wèi)氣血失常，熱盛生風(fēng)，風(fēng)盛化燥，熱壅脈絡(luò)，熱盛傷津，血行不暢，導(dǎo)致肌膚失養(yǎng)，引起皮疹，熱盛化火，灼燒脈絡(luò)，發(fā)為紅腫[8-9]。本研究選用重樓涼血克銀方，涼血散血為銀屑病血熱風(fēng)盛治療的關(guān)鍵，方中重樓、大青葉、拳參用作君藥；重樓能清熱解毒，止痛消腫，涼血定驚，常用于一切癰疽瘡瘍；拳參能涼血消癰，散結(jié)消腫；大青葉能涼血消斑，解毒利咽。菝葜、茯苓、半枝蓮、白花蛇舌草、山豆根用作臣藥；茯苓能通利關(guān)節(jié)，除濕解毒；菝葜能祛風(fēng)燥濕，散瘀解毒；白花蛇舌草能清熱解毒，通淋利濕；半枝蓮能清熱解毒，散瘀定痛；山豆根能清熱解毒，消腫利咽；黃芩、白鮮皮、威靈仙用作佐藥；黃芩能清熱燥濕，解毒止血；白鮮皮能祛風(fēng)止癢，通利關(guān)節(jié)；威靈仙能祛風(fēng)除濕，通絡(luò)止痛；甘草用作使藥，能緩急止痛，調(diào)和諸藥。全方合同，運(yùn)用中醫(yī)內(nèi)服及外用綜合治療手段，內(nèi)外結(jié)合，共同發(fā)揮清熱解毒，涼血消斑，祛風(fēng)止癢，通絡(luò)止痛的作用[10]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥組銀屑病患者的臨床總有效率高于對(duì)照組，PASI評(píng)分、TEWL明顯低于對(duì)照組，皮膚角質(zhì)層含水量高于對(duì)照組。結(jié)果提示，重樓涼血克銀方內(nèi)服和外用可有效提高銀屑病血熱風(fēng)盛證的臨床療效，控制病情發(fā)展，改善皮膚的屏障功能，重樓涼血克銀方發(fā)揮療效的作用機(jī)制可能為抑制角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，抗病原微生物感染，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)激反應(yīng)等。

免疫紊亂是導(dǎo)致銀屑病發(fā)生的重要原因，IL-23/IL-17軸參與銀屑病的整個(gè)病理進(jìn)程[11]。IL-23主要由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)與相關(guān)受體相結(jié)合，發(fā)揮廣泛的生物學(xué)功能[12]。IL-23能促進(jìn)Th17細(xì)胞增殖和分泌IL-17、IL-22等炎癥因子，進(jìn)一步導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度活化和增殖，導(dǎo)致免疫應(yīng)答的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)銀屑病的發(fā)生[13]。IL-17是銀屑病發(fā)病的關(guān)鍵因子，能激活、趨化中性粒細(xì)胞，并抑制其凋亡，誘導(dǎo)IL-6、TNF-α、IL-1等多種細(xì)胞依著你的產(chǎn)生，促使角質(zhì)形成細(xì)胞活化并過(guò)度增殖，趨化中性粒細(xì)胞向皮損處聚集，促使表皮結(jié)構(gòu)改變[14]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中藥組治療后的IL-17、IL-23、IL-23/IL-17低于對(duì)照組。結(jié)果提示，重樓涼血克銀方內(nèi)服和外用能進(jìn)一步調(diào)節(jié)銀屑病血熱風(fēng)盛證患者的IL-23/IL-17軸的分泌，此可能是其發(fā)揮療效的作用機(jī)制。

綜上所述，重樓涼血克銀方內(nèi)服和外用可提高銀屑病血熱風(fēng)盛證的療效，改善患者的皮膚屏障功能，可能與調(diào)節(jié)IL-23/IL-17軸有關(guān)，具有良好的臨床研究?jī)r(jià)值。