基于“虛、毒、瘀”淺談結直腸癌的病機和治療

孔憲斌 楊振弢 彭瑩瑩 王方園 卜志超 孟靜巖

結直腸癌(Colorectal cancer, CRC)是一種常見的消化道惡性腫瘤，全球腫瘤發病率中排名第四，死亡率排名第二[1]，中醫藥治療CRC經驗豐富。CRC的中醫描述可見于積聚、癥瘕、腸覃、臟毒、腸癖、鎖肛痔等病癥的記載。如《靈樞·水脹篇》中說：“寒氣客于腸外，與衛氣相搏，氣不得榮，因有所系，碑而內著，惡氣乃起，瘟肉乃生。其始生也，大如雞卵，稍以益大，至其成如懷子之狀，久者離歲，按之則堅，推之則移，月事以時下，此其候也，即為腸覃。”上述描述癥狀與CRC表現相似。CRC形成的主要病因、病機總結為“虛、毒、瘀”。根本病因在于體內癌毒旺盛與正氣虛損。正氣不足、血瘀、癌毒常是相互錯雜，互為關聯，根本病變機制是臟腑陰陽失調。血瘀、癌毒為標，正氣不足為本，二者互為因果，由虛而致積，因積而益虛。

1 虛證與CRC關系

《靈樞·百病始生篇》有“風雨寒熱不得虛，邪不能獨傷人。此必因虛邪之風，與其身形，兩虛相得，乃客其形。是故虛邪之中人也，留而不去，傳舍于腸胃之外，募原之間，留著于脈，稽留而不去，息而成積”。即正氣虧虛，外邪侵襲人體，最終發生積聚。CRC可由外邪侵襲、臟腑虛弱、飲食不節等所致，強調了正氣在癥瘕發生發展中的作用，治療上重視脾胃的樞紐功能。

1.1 脾虛是CRC的形成因素

脾為后天之本，與正氣的盛衰密切相關。《活法機要》曰“壯人無積，虛人則有之。脾胃怯弱，氣血兩衰，四時有感，皆能成積”，脾胃虛弱是積聚形成的關鍵。《景岳全書》云：“凡脾腎不足及虛弱失調之人多有積聚之病。”腸風、臟毒產生的首因是腸胃虛弱，氣血失調，脾氣虧虛是CRC形成的內在因素[2]。同時，脾虛是腫瘤微環境形成的關鍵病機[3]。《金匱要略》強調“脾旺則四季不受邪”，脾控制著免疫細胞的分化、成熟，脾虛則形成免疫抑制微環境[4]。脾虛導致津液代謝障礙，則痰濕壅盛，而痰濕是腫瘤酸性微環境的組成物質。同時，脾虛所致氣血生化乏源，機體組織處于消耗狀態通過無氧代謝誘發大量酸性代謝產物堆積，造成腫瘤酸性微環境。因此，脾虛是腫瘤微環境中局部低氧、低 pH 的直接原因[5]。免疫抑制和酸性微環境共同加重相關炎癥，形成惡性循環。

1.2 免疫抑制與CRC的關系

1.2.1 免疫抑制與正氣不足相呼應 正氣不足是CRC發病的關鍵因素，常導致臟腑功能經絡失調，致使氣血運行不利，氣機失調，血瘀脈阻，并引起水液代謝紊亂，痰濕內生，加重氣血運行障礙，并因邪氣積聚與病理產物互結而誘發腫瘤，上述因素相互影響，互為因果。《醫宗必讀·積聚》云：“積之成也，正氣不足，后邪氣踞之。”明確指出積聚因正氣虧虛，外邪侵襲人體所致。《素問·評熱病論篇》曰“邪之所湊，其氣必虛”，提示正氣不足與腫瘤密切相關，CRC因虛致癌，又因癌而愈虛。《諸病源候論》云“積聚者，陰陽不和，臟腑虛弱”，說明臟腑氣血虛弱是腫瘤發生的病理基礎，上述均強調了正氣不足誘發腫瘤的關鍵機制。正氣不足是人的元氣、氣血不足，當衛外之氣無以化生，則難以抵抗內外合邪，這與免疫抑制引起體液免疫和細胞免疫功能降低發生免疫逃逸誘發腫瘤的過程具有相似之處。免疫抑制發生時，腫瘤細胞通過升高Treg、抑制 NK 細胞表面活化受體、誘導M2型巨噬細胞等多種途徑逃避免疫殺傷，從而誘發CRC[6]。CRC發生后，免疫微環境發生變化，易出現正虛體質，加之手術、化療等侵害，常易導致耗氣傷血和免疫抑制，促進了腫瘤轉移[7-8]。因此，免疫抑制是正氣不足概念的延伸和現代醫學的具體闡釋。

1.2.2 腸道菌群可調節免疫抑制 腸腑功能活動正常依賴于腸道微生態穩定，腸道菌群失調可引起正氣不足，正氣不足則邪戀，使得腸道菌群結構失衡愈發嚴重，促使CRC的發生發展。當正氣不足時，腸道致病菌豐度增加，其類似于虛邪侵害腸道屏障，抑制免疫，誘導腫瘤發生；補充益生菌可調節抗腫瘤相關免疫，降低致病菌豐度，起到抗腫瘤效應，利用腸道菌群的平衡與失調可闡釋正邪消長理論。當腸道致病菌核梭桿菌豐度升高，則邪氣亢，可誘導免疫逃避，促進CRC的發生[9]。有益菌雙歧桿菌增多，則正氣旺能夠激活免疫反應，誘導殺傷性 T 細胞發揮抗腫瘤效應[10]。補充有益菌視為固護正氣，降低腸道致病菌即為抵抗邪氣，體現“損有余而補不足”的治法，通過調整腸道菌群紊亂可達到扶正祛邪目的。

2 癌毒與結直腸癌關系

癌毒源于中醫對毒邪的認識，《素問·五常政大論篇》曰“夫毒者，皆五行標盛暴烈之氣所為也。”邪氣亢盛即為毒。周仲瑛教授提出癌毒學說，即癌邪為患，必夾毒傷人，正氣虧虛[11]。癌毒是在臟腑功能失調，氣血郁滯的基礎上，受多種因素誘發腫瘤的致病，癌毒與痰、瘀互結，具有起病隱匿、變化多端、難以治療等特征。

2.1 炎癥促進癌毒的形成

炎癥在中醫理論中屬于濕熱之邪，濕性重濁，其性趨下，下注腸腑而發病，熱邪灼傷腸道津液，入血則耗血動血，使大腸失于濡養，損傷腸絡，若經久不愈，毒邪蘊結，使得腸粘膜異常增生，進而呈現出炎癥-不典型增生-癌變的發展規律，腫瘤炎癥微環境充斥大量的炎性細胞因子、趨化因子等，引起抑癌基因失活，并促進腫瘤的遷移和血管生成[12]。腫瘤炎癥屬于癌毒范疇，腫瘤微環境中的炎癥因子與癌毒相似，且炎癥微環境促腫瘤轉移的病理過程與癌毒纏綿不愈、易于傳變的特點互通，體現了中醫毒邪流竄走注的病理特點，腫瘤炎性微環境與癌毒具有相關性[13]。

2.2 外泌體促進癌毒形成

癌毒與腫瘤細胞來源外泌體功能相似。腫瘤細胞來源外泌體可介導細胞間傳遞信息，誘導上皮間質轉化、免疫逃逸、侵襲。腫瘤微環境存在的酸性、缺氧條件也是外泌體釋放的誘因，外泌體亦可降低腫瘤微環境的PH值，形成惡性循環，加重酸性微環境。痰(濕)毒的重濁、黏滯、趨下特性與酸性微環境特征相似。且癌毒內生，阻滯氣機，血流不暢，運行受阻的表現與腫瘤微環境中微循環障礙，缺氧狀態促使血管增生相似。腫瘤患者體內釀生痰濕，日久郁而化熱，形成熱毒與腫瘤細胞來源外泌體釋放花生四烯酸、前列腺素等炎性因子相似[14]。腫瘤來源外泌體誘導的酸性微環境、微循環障礙、炎癥因子等環節是產生癌毒的重要因素，且腫瘤來源外泌體與癌毒誘導腫瘤侵襲轉移的功能均具有多靶點多途徑等特點。

2.3 腸道菌群紊亂促進癌毒形成

腸道菌群紊亂有可能是癌毒的來源，腸道細菌可產生生命所必須的物質，也產生許多有害物質，腸道菌群失調后，腸道菌群結構發生改變，致病菌大量增殖，腸粘膜屏障功能破壞，菌群及其產生的代謝產物進入機體發揮相應作用。炎癥性腸病常出現原籍菌的減少，活動期則出現微生物易位，如原定植于口腔的具核梭桿菌、克雷伯氏菌等易位到腸道而誘發炎癥狀態。機體的定植抗力下降，外來微生物入侵定植并引起感染或抗生素濫用造成菌群失調，破壞定植抗力使耐藥菌繁殖。長期炎性因子刺激致使癌基因過表達，從而誘發癌變[15]。致病菌等邪毒致病，易耗傷正氣，邪毒日久，阻礙津液輸布，津液運行障礙而痰濁內生，阻滯氣機，血運不暢，由痰致瘀，痰瘀兼夾邪毒，黏膩難以祛除。耗傷正氣則邪盛正衰，致病菌愈勝則邪毒愈強，日久邪毒與痰、瘀等多種病理產物互結，待正氣虛損之時，損傷腸絡，誘發癌腫[16]。因此，致病菌所致癌毒是CRC發生發展的致病因素，也是病理產物，往復循環，互為因果。

3 血瘀與CRC關系

《難經本義》：“積，蓄也，言血脈不行，蓄積而成病也。”瘀血是腫瘤的發病因素。氣為血之帥，氣滯則血瘀，氣機不利引起氣滯血瘀，聚結成腫塊。腫瘤患者易出現甲皺等外周微循環障礙，血液循環中常出現白色微血栓，與疾病進展呈正相關。血液高粘狀態利于新生血管的形成，使癌細胞不易被藥物、免疫細胞識別，對腫瘤轉移有促進作用[17]。微循環障礙等病理性改變，與血瘀病機密切相關，與中醫學“血瘀證”的血脈瘀滯不暢、血行阻滯一致，可視為CRC“血瘀證”的具體表現。血瘀是CRC發生、發展的重要機制，瘀血滯留于腸腑，氣血運行不暢壓迫組織脈絡，導致臟腑功能紊亂，表現為正氣不足，正氣不足和瘀血互相作用，形成惡性循環。由于脈絡不通，血脈流注于其他組織，即癌毒累及其他臟器，發生傳變。

4 CRC的治療

CRC發病以正虛為本，瘀毒為標，中醫以整體觀念和辨證論治為基本原則，在緩解癥狀、調節免疫等方面發揮重要作用。主張“堅者消之，結者散之，留者攻之，損者益之”，故以健脾扶正，化瘀解毒為主。

4.1 虛證的治療

4.1.1 健脾扶正法 CRC腫瘤的形成以“脾虛”為先，脾為后天之本，主運化，若脾氣虛弱，不能將水谷精微化生為氣血，氣血不足常出現神疲乏力、面色少華、大便不成形、舌質淡、脈細弱等證。因“脾虛未復、余毒未盡”，扶正強調“健脾”，以健脾益氣、解毒除濕為治則，常用四君子湯聯合槐花地榆加減治療[18]。脾虛是CRC發病之本，益氣健脾扶正需貫穿始終，用藥常選用太子參、黨參、黃芪等益氣藥物補脾胃之虛，司運化之職，同時選用茯苓、半夏、薏苡仁、白術等滲利濕濁，使補而不滯，增強脾胃的運化功能[19]。

4.1.2 提高免疫功能的中藥治療 針對正虛邪盛證，扶正培本法能夠調動自身潛力來抗癌或遏制腫瘤的發展，達到“養正積自消，邪去正方安”目的。當機體免疫功能低下時，癌細胞無法被識別殺滅，導致腫瘤轉移。扶正培本法能調節免疫功能，激活效應T細胞等，從而增強殺滅癌細胞功能，控制轉移灶的形成[20]。可選用扶助正氣的藥物以調節免疫，如四君子湯可以提高免疫器官指數，改善免疫功能[21]。使用黃芪、西洋參、茯苓、薏苡仁、白花蛇舌草能顯著提高 CD4+/CD8+、NK 細胞等水平[22]。同時，腸道有益菌視為人體正氣，養正則邪氣衰，選擇調節腸道有益菌的藥物即體現扶正祛邪的思路以外，又通過改善腸道屏障、抑制炎癥、防止病原異位，增強機體免疫力起到抑制腫瘤作用。四逆湯能夠減少致病菌脆弱擬桿菌等豐度，增加有益菌乳桿菌、艾克曼菌和雙歧桿菌豐度增強腸道免疫[23]。鐵皮石斛多糖提高腸道菌群多樣性，提高血清免疫球蛋白水平和巨噬細胞的吞噬能力[24]。扶正培本法與目前腫瘤的免疫治療有異曲同工之妙，都是希望激活自身抗癌因素來抑制腫瘤病灶。因此，扶正培本法與免疫治療的聯合治療方案值得進一步研究，以利于中藥現代化發展。

4.2 癌毒的治療

癌毒具有損傷正氣、起病隱匿、發病迅猛、流動不定、難以清除等特點，癌毒是能引起機體功能嚴重失調進而產生劇烈反應的致病因素，癌毒阻滯體內，常導致臟腑、經絡功能失調，誘發痰濁、瘀血等病理因素，并以痰瘀依附成形，雜合為病。

4.2.1 痰毒的治療 結直腸癌患者常出現因情志不遂、飲食失調影響脾胃功能，脾失健運，津液難以布散，導致痰濕內盛，與癌毒互結，形成痰毒，阻滯氣機，大腸傳導失司。痰毒與腫瘤的轉移關系密切，痰與毒相互交結，使腫瘤纏綿難愈，痰毒善于流竄，常引起腫瘤的浸潤和轉移。難病多毒，怪病多痰，當從痰論治，以防腫瘤復發轉移。痰毒證治以化痰散結、抗癌解毒為治則，常用二陳湯、消瘰丸加減，選用的化痰解毒藥有白附子、天南星、僵蠶、山慈菇、貓爪草、法半夏、牡蠣等[25]。脾為后天之本，氣血生化之源，主運化水液；腎為先天之本，主司和調節全身水液代謝的功能。脾腎二臟虛損都可導致腸絡受損，水液運化失常，痰濕內停，若失治誤治，日久則導致病邪傳變。因此，脾腎共調是關鍵，化痰解毒法需建立在健脾補腎治法的基礎上，使用薏苡仁、山藥、芡實等與化痰散結藥同用，達到健脾化痰，溫陽利濕，以增強化痰解毒法，消散癌腫[26]。

4.2.2 瘀毒的治療 瘀久生毒、瘀毒互結是晚期結直腸癌病機特點，毒與瘀結合，阻塞臟腑經絡，氣血紊亂，表現為瘀痛和瘕積，日久瘀毒化火，灼傷陰液，以至氣血衰疲，陰陽衰竭。化瘀解毒法在腫瘤治療中具有重要地位，活血化瘀，改善臟腑瘀血狀態，使氣血運行順暢。臨床多正虛邪實，兼見瘀毒，治療應重視扶正祛邪、化瘀解毒，常用血府逐瘀湯、桃紅四物湯加減治療。具有消瘕破積、軟堅散結的活血化瘀藥可以發揮抗癌作用，如三棱、莪術、血竭、姜黃、山慈茹、海藻等，腫瘤常發生于人體正氣虧虛時，因此，化瘀解毒法要建立在扶正的基礎上，同時避免藥物毒副反應發生。臨床常用扶正類中藥多能改善免疫功能，如靈芝、百合、石斛、太子參、仙鶴草、黃芪等[27]。

4.2.3 調節腸道菌群紊亂抑制癌毒 腸道菌群失調能激活炎性相關通路，釋放內毒素，影響宿主代謝，抑制免疫反應，與CRC發生發展密切相關。中藥可調節癌癥患者的腸道菌群系統，產生更多的有益菌，改善腸道微環境抑制癌毒的產生。黃連、烏梅藥對能夠提高有益菌擬桿菌門、疣微菌門等豐度，降低致病菌厚壁菌門的豐度[28]。黃芩苷能降低腸道革蘭陰性菌與陽性菌比，減少內毒素入血及炎性因子的分泌，減輕代謝性炎癥[29]。中藥可能通過直接調節腸道菌群中有益菌和致病菌的結構來消除癌毒，另外，中藥可能被腸道菌群分解代謝產生新的有效成分通過抗炎、抑制上皮間質轉化等方式起到抑制CRC的作用。腸道菌群是目前的研究熱點，亟需利用宏基因組，代謝組學等方法從腸道菌群角度進一步揭示癌毒的病機理論，為中藥調控腸道菌群控制癌毒提供理論參考。

4.3 血瘀的治療

血瘀證貫穿于腫瘤病程發展的始終，CRC發病日久，表現為典型的癥積之證。治當活血消積，理氣止痛。活血化瘀藥物可利于疏通腸絡，緩消有形之積，腫瘤轉移與癌細胞同內皮細胞的黏附、黏附因子的表達等密切相關，活血化瘀藥具有直接抑殺腫瘤細胞、改善血液流變性、消除微循環障礙、促纖溶、免疫調節、提高化療敏感性等作用[30]。赤芍有效成分沒食子酸丙酯能改善血液流變性與凝固性[31]。川芎嗪具有抑制腫瘤、免疫調節、增敏化療藥等作用[32]。瘀化則血脈通，血脈通則癌毒除，活血化瘀藥常用于惡性腫瘤治療時，需要根據臨證酌情選用，如養血活血藥當歸、丹參、桃仁、紅花等；化瘀止痛藥川芎、乳香、延胡索、三七等；破血逐瘀藥三棱、莪術等；涼血散瘀藥赤芍、凌霄花等，合理選用活血藥物，有助于改善結腸癌患者臨床癥狀，提高生存質量。

5 小結

針對CRC的治療，需立足扶正、活血、解毒法。CRC發病以正虛為本，瘀毒為標，故以健脾扶正、化瘀解毒、提高免疫功能為主。針對痰毒、瘀毒證分別以化痰散結、抗癌解毒，扶正祛邪、化瘀解毒為治則，并重視調節腸道菌群紊亂抑制癌毒的作用。針對血瘀證使用活血化瘀藥以改善血液流變性、微循環障礙等。綜合使用扶正、活血、解毒法共同發揮抗腫瘤效應。扶正、活血、解毒法在臨床已廣泛應用，多在結腸癌術后，與化療藥物協同治療，其具有協同性好、多靶點、減輕化療藥副作用等特點，具有扶正與祛邪的雙重功效，在抑制腫瘤、減輕癥狀等方面具有一定優勢。

CRC的治療多以延長生存期、提高生活質量為主。通過扶正健脾，逆轉免疫抑制，調節腫瘤微環境，是CRC治療的研究方向。針對癌毒，臨床使用嚴格遵守《藥典》中毒性藥物的劑量和用藥時間，以辨證為核心，重視配伍，起到增效減毒作用。活血化瘀藥需正確使用，禁用于出血性腫瘤、配伍扶正藥物等。目前使用扶正活血解毒法治療CRC的臨床研究大都是化療結合中藥，而僅以中藥為主的臨床研究較少。且抗癌中藥的作用是多靶點多通路的，其機制尚未完全明確。因此，開展中藥抗癌機制的基礎研究以及針對中藥為主的多中心、雙盲臨床隨機對照研究勢在必行。