產后抑郁癥與多種因素關系研究進展

歐明芝 佐滿珍 劉輝 吳蓉

產后抑郁癥(postpartum depression，PPD)指的是分娩后出現的一系列負面情緒，如焦慮、痛苦、恐懼和抑郁等，嚴重時，還會喪失自理能力，產生幻覺，甚至出現自殘、殺嬰等異常行為，它是分娩后最常見的精神疾病之一，尤其是在分娩后6周內[1]。由于產后抑郁給個人、家庭和社會帶來了不良后果，且發病率逐年升高，顧引起了廣泛關注。其發病因素復雜多樣，本文在查閱國內外相關文獻的基礎上，闡述和總結了產后抑郁癥的研究現狀和新進展。

1 遺傳因素

產后抑郁癥與個體精神病史和家族史有關。既往有抑郁障礙史的正常女性，在妊娠晚期可能發展為產后抑郁[2]，有家族史的女性產后抑郁發生率明顯高于無家族史的女性[3]。

2 社會因素

產后抑郁癥與社會環境和生活事件密切相關。比如：婆媳之間的關系不和，丈夫和妻子不能體諒彼此，重男輕女的封建思想，產前產后得不到關愛、支持、理解與幫助，再婚的、高齡的、經濟窘迫的、文化教育程度低的、家庭破裂的等等。消極事件及負性能量越多，產婦身體和精神上的壓力越大，那么發生產后情緒缺陷的可能性也就越大[4-6]。

3 個人因素

3.1 心理活動 產后抑郁癥與產婦的心理素質有關。分娩是孕婦心理的一個脆弱時期。例如，面對圍產期的壓力，她們在瑣碎的生活中感到不舒服，不能適應母親角色的轉換，有過度的焦慮、敏感和擔憂。情緒宣泄能力差，如果再加上應對壓力的能力和自我調節能力差，更容易出現產后抑郁癥[7-9]。

3.2 孕產史 多次人工流產、刮宮、流產史，更甚者導致月經紊亂、子宮粘連、不孕癥和試管嬰兒失敗。除此之外，分娩過程不順利、新生兒身體不健康甚至伴有畸形、家庭與自己對新生兒性別期望不一致等。都可能給她們帶來無形的壓力和深深的自責感[10]。

3.3 保養情況 在妊娠期或產后，出現體型肥胖、身材走形、臉部長斑點和外觀妊娠紋，產婦自覺變得丑陋了。此外，糖尿病、高血壓病等并發癥的患者由于管理不善而變得暴躁、易怒。

4 內分泌因素

4.1 下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸

4.1.1 雌激素(estrogen，E)：在整個娠娠過程，孕婦體內的雌激素和孕激素水平逐步升高，于妊娠晚期到達頂峰，自胎兒娩出胎盤剝離后，體內的這些激素水平也隨之逐漸下降。但是當E2水平下降速度過于太快，落差明顯增大時，機體無法適應這種突然的變化，導致大腦組織中多巴胺(dopamine，DA)轉運蛋白的高表達，從而導致大腦區域的情緒和行為發生相應的變化[11]。

4.1.2 孕激素(progestin，P)：孕激素與產后抑郁癥的關系有待進一步闡明，不同研究得出結果不盡一致。分娩后母親孕激素水平驟然猛降，使孕激素不敏感GABA-A受體的表達，引起海馬CA1區錐體神經元中GABA的水平發生變化，導致抑制性和興奮性神經遞質的失衡，最終導致情緒障礙，暗示著孕激素下降過快與產后抑郁癥密切相關[11-13]。另外，一些學者認為高水平的孕激素與產后抑郁相關，反映在妊娠期間雌孕激素水平都在增加，在孕晚期達到高峰，分娩后，雌激素水平迅速下降至基礎水平，而孕酮的下降速度則略為緩慢[14]。

4.1.3 催乳激素(prolactin，PRL)：催乳素水平在分娩后逐漸開始下降，特別是在產后6周內。產后抑郁癥組催乳素水平較正常母親組下降至更低水平，這表明催乳素可能因此間接導致雌激素和孕激素分泌失調、性腺功能障礙和抑郁癥[13]。

4.2 下丘腦-垂體-甲狀腺軸 甲狀腺功能障礙可作用于腦組織，導致大腦功能指揮錯亂而出現精神異常。研究結果顯示，產后抑郁癥與促甲狀腺激素(TSH)的降低有關，但尚不清楚TSH的降低是如何影響抑郁癥的發病[15]。

4.3 下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸大腦的功能活動受到下丘腦、垂體和腎上腺的調控，HPA是神經內分泌系統的重要組成部分，它控制著機體對環境的應激反應。在正常HPA軸中，下丘腦室旁核會遞送CRH(促腎上腺皮質激素釋放激素)誘導垂體前葉促腎上腺皮質激素(ACTH)釋放，從而刺激腎上腺皮質中的皮質醇。這個激素系統受到垂體前葉、下丘腦和海馬的皮質醇受體，以及垂體前葉的ACTH受體和下丘腦的CRH受體的負反饋調節。另外，分娩后ACTH突然從胎盤和胎兒中撤退，造成腎上腺皮質激素和性激素水平的急劇下降、比例失衡，導致神經遞質分泌異常。所以不管是起源于中樞還是外周對糖皮質激素反饋機制的失敗，都可能造成皮質醇水平升高，從而損傷海馬中的糖皮質激素受體，導致異常的精神狀態，如大腦興奮異常、認知功能障礙、抑郁和苦惱等。此外，長期高皮質醇水平阻止5-羥色胺(5-HT)的合成及5-HT再攝取受體的活性，導致神經遞質傳導紊亂、神經系統功能障礙，最終導致抑郁癥。這表明產后抑郁的發生可能與高皮質醇水平相關[16-18]。

5 神經遞質交互關系

5.1 單胺類神經遞質

5.1.1 5-HT：5-HT是一種重要的抑制性神經遞質，在許多器官，尤其是大腦皮層質及神經突觸內含量很高。腦5-羥色胺能神經元，在調節情緒、認知、痛覺、睡眠、食物攝入、性和其他生理功能方面發揮著關鍵作用。大腦中樞系統和E2可促進5-HT的分泌和合成。然而，當中樞系統或E2受到影響，5-HT分泌減少時，低水平的5-HT系統可能至少部分地導致情緒調節的大腦區域的結構發生改變，而這種受損的結構會讓身體表現得像抑郁癥一樣。此外，如果神經細胞接收的5-HT受體沒有足夠的活性，即使大腦中有再多的游離神經遞質，信息依舊無法傳遞下去，所以受體缺陷也會導致情緒障礙[19,20]。

5.1.2 去甲腎上腺素(NE):NE是由酪氨酸轉運蛋白載體介導酪氨酸和NE前體進入去甲腎上腺素能的神經末梢，并通過一系列轉化而來，起到支配著人的思維和日常活動的作用。腦NE濃度的改變會誘導產婦出現抑郁樣狀態。在應激條件下，突觸前α2-腎上腺素能受體作用于NE能和5-羥色胺能的神經末梢，釋放神經遞質，抑制NE和5-羥色胺的釋放。NE功能低下會導致快感缺乏、正能量和激情喪失等抑郁情感。另外，促腎上腺皮質激素釋放因子在刺激時可激活藍斑-顳葉海馬中的NE能量通路，從而釋放NE，NE過度活躍也會引起焦慮癥狀[21]。

5.1.3 多巴胺(DA):DA神經遞質分布在下丘腦與垂體中，是注意力、精神面貌和情緒愉悅的關鍵性神經生物學基質，在調節情緒方面起著重要作用。DA功能低下的原因有兩種：①慢性應激可引起紋狀體中多巴胺轉運蛋白密度降低，DA受體結合減少；②三種單胺能神經遞質系統是互相作用的，受刺激的腦5-HT及NE受體也能抑制DA活性。DA受體功能的任何缺失都可能形成前額葉皮層對杏仁核的抑制失敗，導致杏仁核過度興奮，致使恐懼和病理性焦慮的出現。此外，紋狀體通路中DA受體表達的減少可以影響腦島嶼活動，從而產生抑郁及焦慮，包括絕望和失去興趣等[21]。

5.2 氨基酸和嘌呤代謝 越來越多的證據表明，在抑郁癥患者中，神經遞質和嘌呤能系統的不平衡。γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸是大腦中樞GABA-谷氨酰胺循環通路中的兩種主要神經遞質，由HPA軸產生的糖皮質激素調節。GABA和谷氨酸分別是抑制和興奮性神經遞質，以微妙的關系維系神經遞質的均衡，這種關系一旦被外界騷擾，那么可能顯現情緒低落、悶悶不樂、喜怒無常、愉快感和幸福感的降低，所以氨基酸代謝紊亂是下丘腦中惹人注目的變化[22]。

5.3 神經營養因子(brain derived neurotrophicfactor，BDNF)及肽類物質 5-HT、去甲腎上腺素和多巴胺能系統功能在抑郁癥中發揮至關重要的作用，這是一個不爭的事實。孤啡肽的生理功能類似于神經遞質，因此，孤啡肽可以利用其奇異的功能通過某種途徑達到抑制或激活5-HT能和多巴胺能等單胺類神經遞質的活性。Meta分析結果顯示高孤啡肽水平可能抑制5-羥色胺和多巴胺釋放及轉運，導致產后失落、冷漠等負面情緒[21，23]。

6 同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)

蛋氨酸脫去甲基后形成Hcy，研究顯示，產后抑郁癥的嚴重程度與同型半胱氨酸高狀態存在一定的相關性。有學者認為，血液中Hcy的高水平可造成不同基因啟動子的功能障礙，進而干擾相應的mRNA水平，啟動子DNA甲基化的改變可以改變基因的可塑性和對環境的適應性，從而參與了抑郁癥的發生。也有的學者認為，Hcy的增加降低了甲基供體S-腺苷甲硫氨酸，使得甲基化代謝不足阻撓了單胺類遞質代謝，導致抑郁癥的發生[24]。

7 免疫系統因素

炎癥及其相關細胞因子可能是產后抑郁癥的生物學指標或預后指標，細胞因子學說目前是產后抑郁癥研究的焦點。促炎性細胞因子包括IL-1、IL-6、TNF-α、TLR2、TLR4以及它的調節者NLR家族和NLRP3炎性體等，是內源性危險信號。這表明在產后抑郁中大腦將免疫信號轉換為“情緒障礙與炎癥”的過程[25,26]。細胞因子屬于親水性大分子，曾被認為是僅存在于外周的信號分子，介導外周免疫系統的激活產生免疫應答，難于穿透血腦屏障(BBB)。然而，當前分子生物學的研究發現，在大腦中樞內也存在細胞因子的表達:(1)是定植于大腦神經中樞的神經細胞和神經膠質細胞(包括小膠質細胞、星形膠質細胞等)可以自己合成和分泌細胞因子，這已經已被證實。(2)是外周細胞因子可以穿入到大腦中樞。那么外周細胞因子是如何進入大腦中樞的呢，它們通過物質跨膜轉運、神經傳導、信號傳導以及自我生成等特殊通道直接或間接進入大腦，參與神經精神疾病的病理過程[27]。

7.1 細胞因子與心理應激 應激引起的免疫反應的激活和許多促炎細胞因子水平的升高顯著增加了產后抑郁癥的風險。結合妊娠和分娩后的生活壓力，小膠質細胞激活減少，以內側前額葉皮質(mPFC)CD11b的低表達和mPFC中經典促炎細胞因子IL-1β的減少為主要特征，表明應激擾亂了大腦中小膠質細胞的功能，這可能會影響大腦調節情緒區域的神經免疫反應。分娩后，IL-6和IL-4均在內側前額葉皮質(mPFC)和海馬(HP)內持續增加。在外周血IL-1β呈先升高后降低的趨勢，血IL-6持續升高。IL-6是一種細胞因子，具有促炎和抗炎的雙重特性，這取決于哪種分子途徑被激活：“經典”或“反式”信號途徑，經典信號傳導具有抗炎作用。IL-6的高表達一方面削弱了小膠質細胞的活化，另一方面遠離M1小膠質細胞表型，親近M2小膠質細胞表型，表現出較多的炎癥狀態。此外，促炎細胞因子IL-6及TNF-α是神經免疫相互作用的重要介質，可作用于下丘腦，觸發HPA軸活化，在產后抑郁發病過程中發揮重大作用[28]。

7.2 細胞因子與下丘腦-垂體-腎上腺軸 HPA和炎癥系統的失調是抑郁癥發生的重要因素。在分娩等慢性應激的作用下，IL-6、IFN-γ及TNF-α等促炎細胞因子分泌增多，活化的細胞因子通過炎癥途徑引起糖皮質激素代謝紊亂，導致了HPA軸過度活躍，導致情緒紊亂[29，30]。

7.3 細胞因子與氨基酸和嘌呤代謝 炎癥介導氨基酸和嘌呤代謝平衡的偏移，是抑郁癥發病的主要機制之一。免疫激活刺激氨基酸色氨酸轉化為犬尿氨酸，色氨酸-犬尿氨酸途徑的激活是炎癥誘導抑郁的重要危險因素。色氨酸代謝的另外一條途徑是吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)，細胞因子誘導的海馬IDO上調與海馬腦源性神經營養因子(BDNF)及其受體TrkB的下調有關，IDO在產后抑郁發展中起重要作用。KMO是一種維持小膠質細胞動態平衡的代謝酶，神經炎癥誘導的KMO表達和活性的增加可能參與PPD的病理生理過程[22,31]。

7.4 細胞因子與5-HT系統 炎性細胞因子在與抑郁障礙密切相關的下丘腦、海馬、杏仁核和前腦皮質等腦區5-HT的轉換中扮演重要角色。IFN-α降低了海馬或扣帶回中p11、5-HTR1b和5-HTR4的蛋白質水平，有人認為IFN-α是通過調節p11下調5-HTR1b和5-HTR4，另一種理論認為是IFN-α通過上調IDO的表達，干擾色氨酸的代謝，使5-HT的合成減少，減弱5-HT再攝取受體的活性。最終，神經遞質傳導被破壞，導致神經功能障礙和抑郁[32]。

7.5 細胞因子與神經可塑性 肌苷是一種嘌呤核苷，由腺苷分解形成的，它具有抗炎癥和神經保護的特性，越來越多的實驗表明，腺苷A1和A2受體的激活可以在老鼠中誘導抗抑郁的效果。鳥苷也是一種嘌呤核苷，具有神經保護作用。然而，氧自由基可能通過神經炎癥、細胞凋亡以及脂質過氧化相關的自身免疫反應襲擊嘌呤核苷，破壞神經保護屏障，引起神經毒性[22]。

7.6 細胞因子與胎盤 妊娠期胎盤中TLR、TLR4的高表達激活了NLRP3炎性小體和促炎細胞因子的釋放，影響下丘腦CRH，導致HPA軸過度活躍，從而擾亂神經免疫內分泌反應。此外，胎盤分泌增加的IL-1β、TNF-α、ILF、IL-6等炎性因子和外周細胞因子(IL-2、IFN-γ和TNF-α)促進子宮內膜前列腺素(PGE2和PGD2)的釋放，趨化因子(CCL7和CCL4)向占優勢的Th1漂移，導致Th1/Th2不平衡，導致圍產期抑郁癥的發生[26,33]。

8 其他因素

8.1 二十二碳五(六)烯酸/ω3多不飽和脂肪酸 情感障礙伴隨著神經免疫和神經氧化的激活，表現為C-反應蛋白、高級氧化蛋白產物、一氧化氮代謝物、1L-1β、1L-6和TNF-α等促炎性細胞因子的增加。研究發現，ω3多不飽和脂肪酸在產后抑郁患者中呈低表達狀態[34]，但是，給予含有二十碳五烯酸(EPA)的ω-3脂肪酸可以明顯改善與抑郁癥相關的一些癥狀，這可能與ω-3脂肪酸的抗神經氧化、抗炎和抗細胞凋亡特性相關[35]。動物研究也表明飲食中缺乏ω3多不飽和脂肪酸特別是二十二碳六烯酸(DHA)，與產后抑郁癥相關，DHA缺乏伴隨著注意力和認知能力受損，并會導致精神癥狀。這一結果可能與ω3多不飽和脂肪酸攝入不足的大鼠海馬中糖皮質激素受體(GR)的表達下降有關，可能造成HPA軸過度活躍，產生有害影響[36]。

8.2 血脂代謝 產后抑郁癥患者在妊娠期血清膽固醇已經明顯升高，分娩后血清膽固醇明顯降低。研究發現，低水平的血漿膽固醇水平與抑郁癥相關，可能是因為血清膽固醇會影響5-羥色胺能系統[37]。

8.3 營養物質

8.3.1 維生素D:維生素D受體的表達已經在多種免疫細胞上檢測到，包括單核細胞、T淋巴細胞、樹突細胞和巨噬細胞等。大多數研究表明，較低的維生素D水平可能與產后抑郁有關，也許是通過它改變了細胞因子分泌的能力，作為細胞信號傳導通路的調節因子。但是維生素D如何改變免疫系統誘發抑郁的機制還不清楚[38]。

8.3.2 鋅:產后抑郁癥患者的血清鋅和觸珠蛋白顯著降低，同時伴隨著CRP的增加，這可能是由于血清鋅通過特殊的通道激活免疫反應，觸發產后抑郁癥狀[39]。但一些研究得出的結論是，鋅和鎂補充劑并不能減少產后女性的抑郁和焦慮癥狀[40]。

8.3.3 鐵:患抑郁癥的母親缺鐵率較高，缺鐵不僅與產后抑郁癥有關，而且鋅、鎂、銅、錳的攝入量與產后抑郁癥的患病率呈顯著負相關。非產后抑郁癥的貧血患者在早期給予補充鐵劑，可顯著改善鐵的儲備和抑郁的癥狀。那么在孕前或孕期適當補充鐵劑是否能在一定程度上降低產后抑郁的發生率，一方面還需要進一步的探索和研究。

產后抑郁癥的發病因素錯綜復雜，是由個體、社會、生物學等因素共同作用的結果，其中生物化學因素是關鍵。隨著二胎政策的開放，孕產婦越來越多，需要給孕產婦多點關愛、鼓勵和理解，孕產婦也應當有一定的自我調節和抗壓能力。異常生化指標與產后抑郁癥密切相關，對異常環節的干預和改善可能為預防和治療產后抑郁癥提供新的思路。