抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并噬血細胞綜合征1例并文獻復習

路 玲，李 寧，李婷婷，李勁萱，王 靜

(吉林大學中日聯誼醫院 呼吸科，吉林 長春130033)

臨床無肌病性皮肌炎(CADM)是一組具有顯著異質性的自身免疫性肌肉疾病,其主要表現為僅有皮膚損害或者以皮膚損害為主，而沒有肌肉損傷的皮肌炎(DM) ，包括無肌病性皮肌炎和微肌病性皮肌炎[1,2]。抗黑色素瘤分化相關基因5(MDA5)抗體是一種肌炎特異性抗體，而抗MDA5抗體與CADM相關的間質性肺疾病(ILD)的發生密切相關[3]，抗MDA5抗體可作為快速進展性且有時為致死性的間質性肺病的血清學標志[4]。繼發性噬血細胞綜合征(HLH)，是一類由感染、免疫、腫瘤等繼發性因素所導致的高炎癥反應綜合征,主要以持續發熱、肝脾腫大、全血細胞減少為臨床表現，且以在肝脾、骨髓、淋巴結等組織中出現噬血細胞為其主要特征，是一種進展迅速、危及生命的血液系統疾病[5]。因其兩種疾病均病情進展迅速、治療反應差、預后不佳，現就我院2020年5月8日收治的1例以間質性肺疾病為表現的抗MDA5抗體陽性的CADM且合并噬血細胞綜合征的病例進行報道，對其臨床特征、診斷及治療進行分析總結，并通過復習相關文獻提高對于抗MDA5抗體陽性皮肌炎合并噬血細胞綜合征的警惕性，提高臨床診斷水平，及時制定有效治療方案，降低其病死率。

1 臨床資料

患者，女性，76歲，因“咳嗽、咳痰1個月，加重2周”于2020年5月8日入院；緣于1個月前無明顯誘因出現咳嗽、咳白色粘稠樣痰，可咳出，無發熱及胸痛，無胸悶、氣短，無咯血，無反酸、噯氣、惡心、嘔吐，無頭痛、頭暈，無意識不清，未予系統治療。2周前無明顯誘因出現咳嗽加重，咳白痰，痰量少，可咳出，伴乏力，行走費力，伴四肢酸痛，偶有低熱，畏寒，體溫未具體測量，伴指關節腫脹，伴口腔潰瘍，無胸痛，無胸悶、氣短，精神萎靡，嗜睡、吐字不清，現為進一步診治就診于我院急診神經內科，暫不考慮神經系統疾病所致精神改變，經多學科會診后急診以“肺炎”收入我科。入院查體：體溫：36℃，脈搏：102次/min，呼吸：22次/min，血壓：103/73 mmHg，神志淡漠，被動體位，慢性面容，皮膚彈性差，雙手可見散在淤點及淤斑，未見色素沉著，耳周可見潰瘍，雙手腫脹，指關節紅腫，雙指尖末端發紺；聽診雙肺可聞及少量濕啰音。輔助檢查：胸部CT示本院急診(2020-5-7)：右肺上葉后段、左肺下葉后基底段、前內基底段結節，建議隔期復查。右肺上葉前段少許炎癥可能性大。心電圖提示：心肌缺血。血氣分析pH 7.46，氧分壓67 mmHg，二氧化碳分壓 37 mmHg。超敏肌鈣蛋白I 0.14 ng/ml,肌酸激酶同工酶 23.7U/L,天門冬氨酸氨基轉氨酶 564.49 U/L,肌酸激酶 267.55 U/L,乳酸脫氫酶 2357.37 U/L。離子、腎功、糖:隨機血糖 6.62 mmol/L,肌酐 39.0 μmol/L,鈉 130.8 mmol/L,鈣 1.98 mmol/L。 D-二聚體定量 2.50 μg/ml。凝血常規：活化部分凝血酶原時間 47.2 s。全血細胞計數:白細胞計數 3.69×109/L,中性粒細胞% 79.2%,淋巴細胞% 12.6%,嗜酸細胞% 0.2%,淋巴細胞0.47×109/L,嗜酸細胞 0.01×109/L。再次查:空腹血糖 6.55 mmol/L,天門冬氨酸氨基轉換酶 764.05 U/L,丙氨酸氨基轉換酶 308.31 U/L,r-谷氨酰基轉換酶 91.33 U/L,亮氨酸氨基肽酶 45.37 U/L,谷氨酸脫氫酶 41.57 U/L,乳酸脫氫酶 724.91 U/L,前白蛋白 61.56 mg/L,總蛋白 59.74 g/L,白蛋白 27.54 g/L。免疫球蛋白+補體+風濕3項:免疫球蛋白G 16.30 g/L,免疫球蛋白A 4.25 g/L,補體C3 0.70 g/L。超敏C反應蛋白 11.30 mg/L。抗核抗體系列(ANA)17項:抗RO-52 陽性(+),抗Scl-70 陽性(+)。抗中性粒細胞胞漿抗體系列、抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體測定未見異常。結核感染T細胞檢測陰性。骨髓象：可見噬血現象。2020-05-12復查胸部CT與2020-05-07比較：雙肺胸膜下炎癥范圍明顯增大；右肺上葉后段、左肺下葉后基底段、前內基底段結節顯示不清。淋巴細胞免疫分型:CD3+ 51.4%,CD3+CD8+ 9.2%,CD3-CD19+ 35.8%,CD3+CD4+/CD3+CD8+比值 4.48，提示存在免疫異常。Th1/Th2/Th17細胞因子(CBA):IL-6 21.22 pg/ml,IL-10 9.42 pg/ml。復查ANA系列：顆粒型、核仁型 陽性，抗SSA-52/Ro52 +、抗Sc1-70 +。抗肌炎抗體譜:抗MDA5抗體陽性。復查凝血常規:纖維蛋白原定量 1.50 g/L。全血細胞計數:血小板計數 PLT 87×109/L。可溶性CD25：11 346 pg/ml(正常參考范圍<6400)。NK細胞活性(%5)：15.9%(正常參考范圍≥15.11%)。鐵蛋白:>1500.0 ng/ml。2020-5-27痰培養提示痰培養：煙曲霉,細菌半定量1++。EB病毒定量PCR檢測、巨細胞病毒定量PCR檢測均為陰性。明確診斷：間質性肺炎、抗MDA5陽性皮肌炎、繼發性噬血細胞綜合征。治療上給予地塞米松磷酸鈉注射液(遂成)10 mg 靜脈推注 2次/d 共 6 d，人免疫球蛋白注射液 10 g 靜脈滴注 1/d共 6 d后患者病情明顯好轉，精神好轉，雙手可見散在淤點及淤斑，耳周可見潰瘍較前減輕，飲食量增加。體溫正常。風濕免疫科會診建議：感染如果得到有效控制，可考慮應用環磷酰胺免疫調節治療，用量可從每周0.2 g起始，根據用藥后的血常規和肝腎功情況酌情加量使用(每周0.4 g)，但因患者目前肝功異常，故暫未加用環磷酰胺，并停用人免疫球蛋白注射液，將地塞米松磷酸鈉注射液(遂成)減量為10 mg 靜脈推注 1/d 共 9 d；后于5月26日患者病情再次加重，意識狀態進一步惡化、呼吸急促，查體：雙肺聞及細密濕啰音 。復查肝功較前進一步加重。痰中培養出煙曲霉,免疫功能低下患者，應用糖皮質激素，考慮為繼發真菌感染。根據病情調整用藥。考慮患者病情再次反復且繼發感染加重，調整用藥方案。遂改用甲潑尼龍琥珀酸鈉(甲強龍) 40 mg 靜脈推注 1/d 共5 d，患者病情繼續加重，患者家屬拒絕進一步檢查及治療，并拒絕氣管插管呼吸機輔助呼吸、胸外按壓等搶救措施，于5月31日死于急進性間質性肺病導致的呼吸循環衰竭。

2 討論

CADM是DM的一種亞型，有輕微或沒有肌肉受累的臨床表現，偶爾伴有致命的、免疫抑制療法抵抗的快速進展性間質性肺病(RP-ILD)。抗MDA5抗體是血清肌炎特異性抗體的一種，其中巨噬細胞和T淋巴細胞不受控制地激活，并且循環細胞因子包括TNF-α，白介素(IL)-1，IL-6 ，IL-18，IFN-β參與其發病機制[6]。抗MDA5抗體陽性的CADM與RP-ILD的發生密切相關，死亡率極高。抗MDA5抗體相關的RP-ILD早期的胸部HRCT特征主要表現不典型，其終末期胸部HRCT可表現為沿著胸膜向內分布的磨玻璃影、實變影、蜂窩狀及支氣管牽拉擴展表現[7]。

鐵蛋白是主要的鐵儲存分子，皮肌炎患者血清鐵蛋白水平升高與ILD的嚴重程度有關，它由活化的巨噬細胞分泌，在螯合潛在有害的活性鐵分子方面起著至關重要的作用。血清鐵蛋白水平升高可能反映了CADM-ILD患者巨噬細胞的異常活化[8]。茂木誠治等發現在抗MDA5抗體陽性DM患者中，RP-ILD患者診斷時的血清鐵蛋白水平顯著高于無RP-ILD患者。這些結果表明，抗MDA5抗體的患者血清鐵蛋白水平高可能與RP-ILD的發生和預后不良有關[9,10]。抗MDA5抗體和血清鐵蛋白水平是急性死亡的標志物，具有良好的敏感性(86%和83%)和特異性(97%和100%)[11]。

大量糖皮質激素、鈣磷酸酶抑制劑聯合靜脈注射環磷酰胺是臨床上普遍應用的治療方案，靜脈免疫球蛋白已被用作難治性DM的二線藥物[12]，同時其他免疫抑制治療，如托法替尼和利妥昔單抗，最近被證實對治療難治性抗MDA5抗體陽性的ILD伴發DM有潛在的有用[13,14]。利妥昔單抗(RTX)是一種消滅CD20蛋白的B細胞的嵌合單克隆抗體，會導致B細胞耗竭至少6個月，RTX除抑制B細胞外，還可以使活化的T細胞正常化，從而進一步降低自身抗體的產生[15]。Yuka Ogawa等的臨床病例中使用RTX使得疾病得到臨床緩解、抗MDA5-Ab及鐵蛋白水平明顯降低，這表明RTX可能是抗MDA5-Ab陽性DM難治病例的有效治療方法[16]。血漿置換是一種體外治療，可以從血漿中去除某些病理物質，例如循環中的自身抗體，細胞因子，免疫復合物，內毒素以及其他物質。血漿置換可減少細胞因子從而改善CADM-ILD患者的全身炎癥[17]。使用多粘菌素B直接血液灌流進行的直接血液灌流可降低內毒素水平和炎性介質，例如細胞因子，已證明對CADM-ILD有效[18]。

HLH是一種由過度的免疫激活導致的罕見且危及生命的廣泛性炎癥綜合征，從而導致細胞因子介導的組織損傷和多器官功能障礙[19]。細胞毒性CD8+T細胞和巨噬細胞的持續異常激活和由此產生的炎性細胞因子釋放是其核心致病機制。其主要臨床特征包括持續高熱，肝脾腫大，血細胞減少，轉氨酶和鐵蛋白水平升高，以及凝血功能障礙[20]。其診斷使根據HLH-2004診斷標準[5]。HLH的治療主要治療方案仍以化療和造血干細胞移植為主。標準化療方案仍以HLH-2004方案為主，糖皮質激素及免疫抑制藥物的應用，包括環孢素、VP-16等，化療方案仍以標準治療方案是HLH-2004方案為主，其主要作用機制是迅速清除體內大量增殖的NK細胞和T淋巴細胞，并且降低體內的炎癥細胞因子[21]。造血干細胞移植主要適用于家族性HLH及難治性HLH，是目前治愈家族性HLH的唯一方法[22]。免疫球蛋白治療可以使血液中巨噬細胞Fc受體的數量明顯下降，減少血細胞被巨噬細胞吞噬，從而減輕噬血現象。血漿置換可以快速將炎性細胞因子從血液中去除，使急性炎性反應得到有效緩解，使機體器官衰竭得到明顯減輕，從而提高難治性HLH患者的生存率；同時由于對HLH發病機制的深入研究，靶向治療也成為其潛在治療方法[23]。

在此病例中，患者可明確診斷抗MDA5陽性皮肌炎、繼發性噬血細胞綜合征，在治療上積極給與大劑量激素沖擊治療以及人免疫球蛋白免疫調節治療后癥狀較前緩解，但因該患者年齡較大，且肝功能異常，不宜給與免疫抑制劑控制病情進展。對于繼發性HLH，治療原發病是至關重要的，同時大劑量激素免疫調節治療以及免疫球蛋白治療對于噬血細胞綜合征是有效的[24]。

與其他肌炎特異性抗體相比，抗MDA5陽性皮肌炎的血清鐵蛋白顯著更高。因此，如果在皮肌炎患者中發現高鐵蛋白，則應考慮抗MDA5陽性皮肌炎[25,26]。盡管血清鐵蛋白與抗MDA5抗體陽性的皮肌炎的不良預后密切相關，但抗MDA5抗體陽性的皮肌炎中的高鐵蛋白血癥可能是由伴隨的HLH引起的[27]。抗MDA5陽性DM合并HLH比較罕見，且病情進展快，預后極差，所以我們應該提高對該病的認識，對于鐵蛋白明顯異常的DM患者因提高其合并HLH的警惕。通過此病例，我們學習到鐵蛋白水平在抗MDA5陽性皮肌炎診斷及預后中的重要性。在治療方面，血漿置換不僅可以抑制免疫反應，并且可以清除炎癥因子，故不管對于DM還是HLH均是有效的治療方案，早期應用或許可以降低其死亡風險。