支氣管哮喘兒童血清維生素D水平與肺功能相關性研究進展

張譯，王沖 綜述 劉靖雷 審校

永城市中心醫院兒科，河南 永城 476600

支氣管哮喘(bronchial asthma，BA)簡稱哮喘，是一種異質性疾病，常于夜間和(或)凌晨發作或加劇[1]，以慢性氣道炎癥和氣道高反應性為特征，是一種兒童常見的慢性呼吸道疾病，主要機制是氣道慢性炎癥和氣道重塑，Th1/Th2失衡是哮喘發病的重要免疫學機制，而Th2功能亢進是其發生的基礎[2]。哮喘癥狀主要表現為喘息反復發作、氣促、咳嗽、胸悶，常伴可逆的呼氣氣流受限，另外其呼吸道癥狀的具體表現形式及嚴重程度可隨時間變化[3-5]。近年來，由于環境污染嚴重等因素，兒童哮喘的發病率及患病率呈持續增長趨勢[6-7]，其防治工作一直備受關注，如不積極控制及預防，可能影響患兒的身心健康、生長發育、生活品質，甚至遷延至成人，造成終生疾患。目前，對于哮喘的發病機制尚未完全明確。

1 維生素D的生理功能及代謝

維生素D(VitD)是人體生長發育所必須的一種維生素，具有生物活性，屬于脂溶性類固醇衍生物，可調節鈣磷代謝和骨骼正常發育。VitD本身無生物活性，首先經肝臟25α羥化酶作用生成25(OH)D3，接著在腎臟1α羥化酶的作用下生成1,25(OH)2D3，后者具有生物活性，同時也可從食物中攝取，比如牛奶、魚肝油、蛋黃等。25(OH)D為血循環中主要存在形式，作為VitD代謝中間產物，在血漿中含量高并且穩定，其半衰期較長，可代表機體VitD 的儲備情況，常用于反映維生素D營養狀態的指標[8]。VitD除調節人體鈣磷代謝平衡外，還具有免疫調節、抗炎、防御、修復、抗分化等一系列骨外生物學效應，在哮喘的發生、發展中有著較為復雜的調控作用。1,25(OH)2D3進入靶組織(腸、腎、骨)，作用于細胞中的維生素D 受體(vitamin D receptor，VDR)，然后發揮一系列生物學作用。

2 維生素D與支氣管哮喘

哮喘患兒機體血清維生素D 水平與哮喘之間的相關性是目前研究者重點關注的熱點問題。維生素D在維持TH1/TH2平衡、減輕氣道炎癥以及氣道高反應方面，有著一定的調控作用[9]。哮喘患者的炎癥反應、惡化以及不良的預后，與機體維生素D含量缺乏有一定相關性[10]，但具體機制尚未明確。李曉婭等[11]研究，哮喘兒童機體內血清維生素D 含量和健康兒童相比較，前者明顯偏低。給予哮喘患兒維生素D 的補充，機體內炎性因子含量減少，對哮喘急性發作有一定的改善[12]。對于哮喘患兒，其機體內血清VitD 含量低下，考慮有兩方面相關因素：(1)哮喘患兒由于自身疾病因素，被人為的減少戶外活動量，以減少咳喘的發作，因接受日光照射時間短，導致維生素D合成減少；(2)部分哮喘患兒，由于過敏體質，導致多種食物(肉類、蛋類、奶類等)無法攝入，引起維生素D 攝入不足。相關前瞻性研究顯示，給予實驗組的哮喘患兒補充維生素D3，然后和安慰劑組哮喘患兒做比較，前者的急性發作次數明顯減少，另外兩者的控制水平相比較，前者控制水平優于后者[13]。另有李曉峰等[14]研究顯示，對于哮喘患兒，在肺組織炎癥因子的合成以及釋放方面，維生素D起著抑制作用，同時予以維生素D補充對哮喘的發生和癥狀具有一定的改善。分析出現以上的原因有可能是：(1)維生素D對Ⅱ型肺泡上皮細胞DNA的合成具有正性作用，進而促進肺向成熟方向發育；(2)在機體炎性因子、抗炎因子的釋放方面，維生素D 也具有一定的調控作用，可誘導免疫耐受，使得炎性反應進一步減輕；(3)維生素D 可調節Th1/Th2 的平衡，促進IL-10、IL-12 合成分泌，對IL-4、IL-6、TNF-α合成、釋放具有遏制作用，進而可減輕氣道的炎性反應。另外，在T 細胞和B 細胞的增殖以及分化方面，維生素D 發揮著抑制作用，減弱免疫球蛋白(IgE)的表達，對氣道的高反應具有一定的改善作用。通過糾正維生素D缺乏，可改善Thl和Th2細胞失衡，通過對維生素D不足或缺乏予以補充，或可對哮喘患兒的免疫因子水平產生影響，予以維生素D 補充，會幫助機體向疾病康復的轉歸發展。

維生素D受體在眾多免疫細胞中均有表達，比如巨噬細胞、活化的T 細胞以及樹突細胞。維生素D 在靶器官部位與維生素D受體相結合，從而可發揮一系列的生物學效應。維生素D參與哮喘的機制可能為：(1)在固有免疫應答過程中，維生素D可促進單核細胞向巨核細胞分化，通過促進巨噬細胞的吞噬作用，阻止其釋放炎癥因子和介質；另外，1,25(OH)2D3通過降低細胞表面的MHC-Ⅱ分子的表達，巨噬細胞向淋巴細胞的抗原呈遞作用減弱，進而降低氣道炎癥的表達。(2)在獲得性免疫應答中，通過對Thl/Th2 細胞平衡進行調節以及對Tregs 細胞免疫功能進行抑制，從而發揮作用。哮喘患兒體內VitD不足或是缺乏時，可誘發機體免疫失衡，引起Thl/Th2的平衡狀態向Th2方向發生偏移，導致以干擾素(IFN)-γ、白細胞介素(IL)-2為代表的Th1 型細胞因子合成減少，以IL-4、IL-5 及IL-10 為代表的Th2 細胞因子合成增加。Th2 在對B細胞產生特異性的IgE以及大量的炎癥細胞因子方面具有一定的促進作用，進而可刺激嗜酸性粒細胞、肥大細胞產生炎癥介質(如白三烯、內皮素等)，從而誘發變態反應，導致氣道高反應性(AHR)的發生。

3 維生素D與肺功能之間的關系

機體血清VitD 水平除與哮喘的發生發展有一定的相關性，還與哮喘患者的肺功能狀態有關聯。不同嚴重程度的哮喘患者其肺功能的損害程度存在一定的差異性[15]。通過無創性的肺功能檢測，可以對哮喘的嚴重程度進行評估，進而可反映氣道的阻塞程度。通過監測FEV1、FVC、FEV1/FVC 指標，可對患兒的大氣道情況進行評估。哮喘患者以阻塞性肺通氣障礙為主，主要表現為FEV1、FEV1/FVC 等通氣功能指標下降[16]。FEV1/FVC 比值的降低作為氣流阻塞的依據有助于哮喘的診斷[17]。而FEF25、FEF50、FEF75 主要用于對小氣道痙攣程度進行評估[4]。FEF 25%～75%不僅能夠反映氣道阻塞，也是小氣道功能的重要指標[18]。對于無癥狀患者或行常規肺功能檢查結果正常前，通過檢測小氣道功能，對疾病做到早發現和早治療，具有重要作用[19]。

劉雪茹等[20]研究，對哮喘患兒以及咳嗽變異性哮喘患兒進行肺功能檢測，結果顯示FEV1、FVC、FEV1/FVC 均明顯低于正常值，對疾病診斷、鑒別診斷以及評估病情方面，肺功能檢查發揮著較高的臨床價值。楊哲等[21]研究顯示，5～14 歲哮喘控制的患兒中，其中存在小氣道功能障礙的患兒占據的比例為12.2%，但其氣道在一定程度上存在著可逆性。研究發現，當機體血清維生素D含量不足或是缺乏時，可引起機體肺功能的下降，同時還可提高哮喘患兒的氣道炎性反應[22]?？紤]有可能的原因為：VDR在免疫細胞以及上皮細胞上廣泛表達，1,25(OH)2D3對IL-3、IL-4、IFN-γ等炎性介質的分泌具有遏制作用，從而可引起氣道炎性反應表達減輕，氣道高反應性表達降低。另外，1,25(OH)2D3對細胞膜上的鈉通道的表達具有一定的上調作用，進而可使血管的通透性進一步降低，肺泡液體的清除率進一步提高，使得肺水腫得到減輕。

在支氣管平滑肌組織增殖以及相關蛋白的表達方面，25(OH)D 可能會有一定作用[23]。哮喘患兒機體內血清25(OH)D 的含量低下會引起炎性因子的合成以及釋放增加，而抑炎因子的合成和分泌減少從而可導致支氣管平滑肌收縮，特別是小氣道，最終的結局則是對小氣道功能造成嚴重的損害[24]。研究顯示，維生素D3與MEF25、MEF50 有相關性，成正相關[25]。另有研究發現：當機體血清維生素D3含量不足或是缺乏時，可能會引起肺功能的受損，表現為隨著機體血清維生素D3含量的降低，其肺功能指標MEF25 以及MEF50 的水平也會隨著下降[24，26]。也就是說，哮喘患兒體內的血清維生素D含量越是低下，其肺功能狀態則越差。維生素D對呼吸肌細胞可能有正性作用，對炎癥因子的釋放產生調節，通過抗菌肽改善肺功能[27]。張德信等[28]研究，機體血清25(OH)D3含量與肺功能指標FEV1之間具有相關性，且在一定程度上呈正性相關。Pearson 相關顯示，血清維生素D 水平與FVC、FEV1/FVC、FEV1、FEV1%pred 具有相關性，且成正相關，與哮喘發病的頻率成負性相關，提示血清維生素D水平與哮喘患者發病頻率成負相關性，與肺功能成正相關性。維生素D 受體廣泛表達于機體免疫系統以及上皮細胞中，可提高人體自身免疫力，維持Th1、Th2 之間的平衡，而且維生素D 可抑制機體炎性介質的釋放，減輕氣道炎癥反應，控制哮喘發作[29]。另外，維生素D 還可通過調節鈉離子的表達，降低血管的通透性，提高肺泡液體的清除率，減輕肺水腫，進而可增強肺功能。

關于血清維生素D 水平與肺功能兩者之間相關性的機制目前尚不清楚，通過臨床實踐以及結合相關文獻[30]，推測其機制可能為：(1)維生素D 可調節骨骼正常發育，若機體處于長時間的維生素D 缺乏狀態，則可引起骨質疏松，導致脊柱后凸，進而引起肋骨的活動受到限制，從而對呼吸肌的功能產生影響，由于吸氣肌功能障礙，導致FEV1以及FVC的降低；(2)維生素D代謝所需的酶類主要在氣道上皮細胞上表達，可把25(OH)D3前體轉為1,25(OH)2D3，后者具有生物活性，對固有免疫細胞表達抗菌肽產生誘導，抗菌肽具有抗菌及抗病毒活性，同時對胞內感染具有一定的清除能力，由于機體攝入不足、日照時間短、室外活動量少或季節因素，可引起血清維生素D 含量減低，進而導致上皮宿主的防御功能降低；(3) 1,25(OH)2D3對人體抗微生物途徑中單核細胞上TLRs的活化過程具有一定的作用，肺部TNF-α水平降低可引起金屬蛋白酶表達下調，進而對肺組織細胞外基質的更新起到調節作用，同時對膠原纖維的合成具有一定影響，對氣道重塑的發生具有抑制作用。另有研究，維生素D對氣道上皮及平滑肌細胞有調控作用，前者可將骨化二醇活化為骨化三醇，當機體被病毒感染后，骨化三醇對體內趨化因子、細胞因子的產生以及TNF-α、IFN-γ所致的RANTES分泌產生抑制作用，同時對機體抗病毒活性以及氣道平滑肌24-羥化酶的表達發揮一定的調控作用，進而減輕氣道的炎性反應。當機體血清維生素D的含量處于不足或是缺乏狀態時，以上所述的各種途徑均受到抑制，從而誘發加重氣道慢性炎癥，引起肺功能的降低，導致哮喘的發作。機體維生素D含量處于低水平(＜20 ng/mL)時，可誘發氣道炎癥的加重、氣道高反應性的增加、肺功能的降低以及哮喘患者的病情發生進一步的惡化[31]，但從臨床試驗得到的結果卻不完全一致[32]，分析原因可能與疾病的發生發展和個體差異有一定的關系。

曾晶等[33]研究，哮喘兒童體內的血清維生素D 含量與代表大氣道的各項指標之間無相關性，但與代表小氣道的指標(用力呼氣25%及50%流量)之間具有相關性，且呈現顯著相關。分析原因可能為：(1)哮喘兒童主要表現為小氣道功能障礙；(2)維生素D對平滑肌細胞的收縮具有一定的影響，對基質金屬蛋白酶和成纖維細胞的增殖起著抑制作用，從而可導致氣道重塑的發生；(3)維生素D 具有潛在的生物學活性，通過對抑炎因子以及促炎因子的合成和釋放進行調控，從而可調節機體的炎癥反應。

4 總結

兒童是血清維生素D 含量不足和缺乏的高危人群，哮喘患兒機體內血清維生素D含量較健康兒童偏低，同時與哮喘的控制水平之間具有一定相關性。維生素D作為一種免疫調節劑，可能抑制哮喘發生發展中所涉及的通路。通過改善哮喘患兒肺功能，可降低哮喘發作的嚴重程度，補充維生素D作為一種哮喘的輔助治療方法，已引起廣大關注。抗維生素D在哮喘治療中具有一定的潛在應用前景，為哮喘治療開辟了新視野。關于血清維生素D 水平與哮喘的發生以及肺功能之間的相關性，目前國內外的研究還不夠全面和深入，尚需大樣本、多臨床研究加以探索。