雙原發性肺腺癌合并隱匿性肝細胞癌伴腎上腺轉移1例

夏中穎，王秀紅，劉 猛，楊二鵬，程志強★

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院 中西醫結合腫瘤內科；3.病理科，北京 100029）

患者男性，75 歲。 既往有乙肝、肝硬化、全脾切除術病史，有長期吸煙史。 2018年5月24日因咳嗽、咳痰就診于外院，查胸部增強CT 示：左肺門上極占位，范圍約1.8cm×2.0cm，考慮肺癌可能，伴雙肺多發轉移，縱膈及雙肺門多發淋巴結轉移； 腹部超聲示： 左側腎上腺占位， 范圍約4.3cm×4.9cm×5.0cm，伴腎靜脈及腎上腺靜脈瘤栓。2018年6年13日于我院行PET-CT 示：（1） 左側腎上腺高代謝腫塊，考慮惡性病變，伴腎上腺靜脈和左腎靜脈內瘤栓可能。（2）左肺上葉尖后段支氣管狹窄，局部高代謝腫塊，考慮惡性病變。（3）左側鎖骨上區和胸部多發淋巴結轉移；雙肺廣泛轉移；多發骨轉移；左側胸膜和心包膜多發轉移，左側胸腔和心包惡性積液可能。 為明確診斷2018年7月3日外院行腎上腺穿刺，病理示：（左腎上腺）穿刺標本“為腺團及腺管狀增生的腺體， 細胞輕-中度非典型性， 間質富于血竇， 為腺上皮性腫瘤性病變”。 因無法對腫瘤定性， 遂于2018年7月24日行支氣管鏡檢查， 取病理示：“（左肺上葉活檢）纖維組織中見少許核大、異型細胞浸潤，考慮為癌”，未行免疫組化進一步明確診斷。 當時診斷為“肺癌并腎上腺轉移”， 于2018年8月6日行” 培美曲塞800mg d1+卡鉑300mg d2+恩度10mg d1~d14“治療。 化療后患者出現Ⅳ°骨髓抑制，予輸血小板等治療后好轉；2018年8月29日調整為：培美曲塞600mg d1，卡鉑300mg d2。 第2 次化療后出現皮膚瘙癢、口腔潰瘍、乏力、納差等，由于化療的副作用難以忍受而拒絕繼續化療。

2018年9月21日因病情進展就診于我院。 查體：神清、精神差、慢性病容、語聲低怯、惡液質、生活質量評分：3分、咳嗽、咳痰，胸悶、喘憋，乏力，納差。 實驗室檢查：血清AFP 8.83ng/ml、血清CEA194.7ng/ml，血常規、肝腎功能指標均在正常范圍內。 患者入院后因胸腔積液，予胸水引流并予胸腔內貝伐珠單抗200mg 灌注治療（灌注2 次后胸腔積液消失）。

為明確診斷于我院行腎上腺穿刺物病理會診：（左腎上腺穿刺活檢）形態學結合免疫組化，符合高分化肝細胞肝癌轉移（圖1，2 見封底）。因腎上腺穿刺活檢示高分化肝細胞性肝癌轉移， 于2018年10月11日行腹部MRI 檢查，但未示肝臟病灶，故診斷為“隱匿性肝癌”。予服用2個月索拉菲尼治療后，患者生活質量改善，生活質量評分：2分。但復查胸部CT 示肺部結節仍繼續發展。故行CT 引導下肺部結節穿刺活檢術，病理示：（肺）符合肺腺癌（圖3~5見封底）。 免疫組化：EGFR 基因檢測到19 外顯子缺失突變，其余位點未檢測到突變，未檢測到ALK、ROS1、RET 基因融合、KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA、HER-2 基因突變；診斷明確后予鹽酸埃克替尼125mg，tid， 配合索拉菲尼靶向治療。 隨訪1個月，癥狀緩解，生活質量明顯提高。

討論 多發性原發性惡性腫瘤 （multiple primary malignant tumors，MPMTS）是指同一器官（組織）或不同器官（組織） 在同一個體中同時或連續出現2個或多個原發性惡性腫瘤。MPMTS 按其同時或異時性分為2 類。同時多原發性癌癥是指在6個月內檢測到的2 種或2 種以上不同來源的原發性惡性腫瘤[1~3]。 據報道，多原發惡性腫瘤發病率為1.09%[4]。 同時雙原發性惡性腫瘤作為同時多原發性惡性腫瘤中的1 種，近年來，相關病例報道越來越多。關于隱匿性肝癌，國內外報道均罕見。

肝細胞癌（HCC）是全球第3 大最常見的癌癥相關死亡原因，轉移在肝癌患者中很常見，肝外轉移的常見部位主要包括肺、淋巴結、骨骼和腎上腺。有研究通過尸檢總結出在原發性肝細胞癌中， 腎上腺轉移的發生率為4.6%~12.5%，是僅次于肺部的第二常見轉移部位[5]。 但隱匿性肝癌并腎上腺轉移是罕見的，目前尚未見明確報道。

本病例腎上腺轉移是隱匿性肝癌的第一臨床表現，于外院發現腎上腺占位后，CT 及PET-CT 檢查未顯示肝臟病灶。 腎上腺穿刺及肺支氣管鏡病理顯示惡性腫瘤，但未進一步免疫組化檢查。 此時極易診斷為肺癌腎上腺轉移。為明確診斷于我院行腎上腺穿刺病理會診，鏡下形態表現為癌細胞呈實性巢狀生長，胞漿較豐富，核仁明顯，癌巢周圍可見血竇樣薄壁血管，免疫組織化學染色顯示肝細胞癌標記物Hepatocyte、 GPC-3 陽性表達， 而肺腺癌標記物TTF1 陰性表達以及腎上腺腫瘤標記物CgA 、 Melan A、αinhibin 陰性表達、Syn 僅弱陽性表達， 因此會診結果提示肝細胞性肝癌，考慮為隱匿性肝癌并腎上腺轉移，予索拉菲尼靶向治療。 而肺部病灶起初我們認為可能為肝癌轉移，但也不除外肺部原發腫瘤。 為進一步明確診斷，行CT引導下肺部結節穿刺活檢， 鏡下癌細胞排列呈腺管狀結構，在纖維性間質內浸潤性生長，與腎上腺的腫瘤形態不同，且免疫組織化學染色顯示肺腺癌標記物TTF1、NapsinA 陽性表達，符合原發性肺腺癌，分子病理檢測EGFR19外顯子缺失突變， 予埃克替尼治療。 表皮生長因子受體（EGFR）是一種已知的調節增殖和血管生成的受體。 鹽酸埃克替尼是治療晚期肺癌EGFR 基因突變的靶向藥之一，臨床上常被作為一線使用[6]。 目前對雙原發性惡性腫瘤的病因和發病機制尚未完全闡明， 但本例患者有長期吸煙史，與肺腺癌EGFR19 缺失突變有關。 既往有肝炎肝硬化病史，與肝癌有關。

本例患者為隱匿性肝癌并腎上腺轉移合并肺腺癌，由于其同時性及隱匿性，為臨床診斷帶來難度，臨床往往是對1 處病灶活檢確定病理后，認為其它部位的腫瘤也可能是同一病理類型，常造成誤診及漏診，本例患者經不同部位活檢明確診斷后，采用了精準的靶向治療，使患者明顯受益。