他汀類藥物非降脂作用治療心腎綜合征的機制探討

張小瓊，陳 明，廖江銓，杜金行★

（1.北京中醫藥大學，北京 100029；2.中日友好醫院 中西醫結合心內科，北京 100029）

心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）可由心臟疾病和/或腎臟疾病發展而來， 有薈萃分析顯示心臟手術前（主要包括搭橋手術、瓣膜手術及冠脈介入治療）接受他汀類藥物治療，術后并發急性腎損傷降低了13%[1]。辛伐他汀可以調節CRS 患者的補體水平， 通過免疫調節改善患者心腎功能[2]。研究表明，纈沙坦和貝那普利聯合阿托伐他汀對CRS 大鼠心腎功能具有保護作用[3]， 能有效改善早期CRS 患者的心肺功能[4]。 目前針對CRS 的藥物主要從血流動力學障礙、凝血級聯、微血管生成、氧化應激、神經體液因素、炎性反應、免疫調節與凋亡、細胞纖維化及組織結構變化、血管通透性變化、線粒體功能障礙等可能的發病機制 考 慮治 療 策 略[5，6]。

他汀類藥物又稱3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA） 還原酶抑制劑，不僅依賴于降脂作用治療心腎疾病，其非降脂作用，即不依賴降脂作用的多效性作用，也對心腎疾病有益[1]，這些非降脂作用機制如改善血流動力學、抗氧化應激、影響神經體液系統、抗炎和免疫調節、影響細胞纖維化增殖、自噬、凋亡等[7，8]，與CRS 發病機制契合，提示他汀類藥物用于治療CRS 可能有益。 本文主要探討他汀類藥物非降脂作用在CRS 治療中的機制。

1 血流動力學

CRS 血流動力學障礙表現為心排血量減少、腎血流量灌注不足， 缺血損傷血管內皮， 內皮型一氧化氮合成酶（endothelial NO synthase，eNOS）活性降低，內皮型一氧化氮（NO）合成減少，內皮功能紊亂進一步加重缺血損傷[5]并且影響凝血系統和血管系統。他汀類藥物可以改善缺血損傷，調節凝血及纖溶系統，有益于擴張血管，增加血流量，降低血流阻力。 他汀類藥物主要通過以下3個方面改善CRS 的血流動力學。

1.1 NO 與內皮功能

NO 擴張血管， 抑制血小板聚集、 血管平滑肌細胞（VSMC）增生及內皮-白細胞的相互作用，他汀類藥物通過多種機制上調eNOS，增加NO：①Rho/ROCK：他汀類藥物可抑制GTP 結合蛋白Ras 和Ras 樣蛋白Rac、Rho 并Rho相關蛋白激酶 （ROCK） 的活性， 下調Rho 通路， 增加eNOSmRNA 的穩定性[9]。②PI3K/Akt：蛋白激酶Akt/PKB 激活eNOS，他汀類藥物激活PI3K /Akt 使eNOS 活化，改善內皮功能[9，10]；抑制Rho/ROCK 也可激活PI3K/Akt/eNOS[9]，可能增加eNOS 活性起心血管保護作用。 ③caveolin 1：辛伐他汀可降低小窩蛋白1 的表達，促進eNOS 活性[11]。④美伐他汀、 洛伐他汀和辛伐他汀誘導內皮kruppel 樣因子-2 mRNA 的表達，這可能是eNOS 表達所必需的[8]，而普伐他汀無此作用。 ⑤內皮祖細胞：內皮祖細胞（EPC）受損與內皮功能受損和NO 水平降低有關，低濃度阿托伐他汀可增加冠狀動脈疾病患者的EPC，相反高濃度他汀有血管抑制作用，減少動脈粥樣硬化斑塊內的血管生成[8]。

1.2 血小板和凝血系統

他汀類藥物通過以下途徑影響血小板反應性及凝血系統：①ATⅢ：抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是凝血因子抑制劑，可治療腎臟病及影響其進展[12]，與血小板表面CD62p（p-選擇素）水平呈負相關，他汀類藥物抑制p-選擇素的表達[13]，可能增加ATⅢ治療CRS 的積極作用。 ②TF：組織因子啟動外源性凝血系統，辛伐他汀抑制TF 可影響凝血[14]。 ③PAI-1：他汀類藥物可降低纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）水平[15]影響纖溶系統，抑制間質纖維化，治療心腎疾病。

1.3 新生血管

新生血管重建血運可改善缺血損傷。他汀類藥物通過以下途徑促進新生血管生長。

①miR-221 和miR-222（miR-221/222）：EPCs 在維持血管完整性和替換凋亡或受損的內皮細胞方面具有關鍵作用，阿托伐他汀可下調miR-221/222 使EPCs 數量增加，抑制miR-221/222 抗血管生成的作用[16]，可能促進新生血管生 成。 ②PI3K/Akt：NO是血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的下游作用因子，他汀類藥物可增加NO 促進微血管的形成。 阿托伐他汀通過上調VEGF，也可激活PI3K/Akt/eNOS，促進血管生成[10]。

2 氧化應激與神經體液因素

2.1 氧化應激

研究表明[17]，匹伐他汀可能通過抗氧化應激降低AngⅡ的表達，阻斷RAAS 系統和減少蛋白尿。 他汀類藥物通過以下途徑抗氧化應激： ①Rac1： 他汀類藥物可以抑制Rac1 和下調AngⅡ1 型受體（AT1-R）的表達，減少Rac1介導的NADPH 氧化酶的激活[7]和AngⅡ誘導的ROS 的產生[7]。②EPC 端粒：細胞衰老與DNA 端粒短縮相關，他汀強化治療減少冠心病患者氧化DNA 的損傷，防止EPC 端粒侵蝕[16]，可能對冠心病的發病起重要作用。 ③SIRT1：沉默信息調節因子1（SIRT1）下調會減弱冠狀動脈血管內皮細胞抗氧化的作用。 阿托伐他汀上調SIRT1 的水平[17]，可能通過抗氧化應激對內皮功能產生有益影響；而瑞舒伐他汀無此作用。④PPAR-γ：他汀類藥物可以激活PPAR 和增加PPAR-γ 共激活劑mRNA 的表達，減少ROS 的產生[8]。 ⑤ET-1：內皮素-1 （ET-1） 誘導LDL 氧化和血小板活化，促進動脈血管壁炎癥和細胞增殖。親脂性他汀顯著降低循環中ET-1 的濃度[18]，而普伐他汀無此作用。 ⑥CAT：過氧化氫酶（CAT）具有抗氧化活性，阿托伐他汀可增強CAT 的活性及mRNA 的表達以抑制氧化應激和線粒體凋亡[19]。

除此之外， 他汀類藥物還減少p22phox 和Nox1、NADPH 氧化酶亞基mRNA 的表達和細胞內質網的應激發揮抗氧化作用[7]。

2.2 神經體液因素

①BNP：SNS 與RAAS 激活使RAAS／ANP（BNP）系統失衡，泵衰竭惡化。 阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均可降低心梗患者BNP 的水平， 瑞舒伐他汀有益作用更顯著[20]。 ②AT1-R：阿托伐他汀可降低VSMC 中AT1-RmRNA 和蛋白的表達[3]，減少AngⅡ介導的心腎損害。

3 炎性反應與免疫調節

3.1 炎癥反應與細胞因子

他汀類藥物通過以下途徑抗炎和調節細胞因子：①NO： 他汀類藥物增加NO 生物利用度可以增加心肌血流量， 降低CRP、IL-1、IL-6 和TNF-α 和細胞黏附分子的水平[8，16]。 ②PPAR：他汀類藥物通過PPARα 和PPARγ 下調脂多糖（LPS）包括TNFα、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、核轉錄因子-κB （NF-κB）、激活蛋白（AP1）[7，8]的水平。 ③PI3K/Akt 和P2 受體： 阿托伐他汀可抑制oxLDL 誘導的Akt 和ERK 上調，減少TNF-α、IL-1β 和IL-6[21]。低濃度他汀激活嘌呤能信號通路（P2 受體）中的P2X7 受體，降低Akt 磷酸化水平，可能具有抗炎作用[7]。 ④TLR4：Toll 樣受體（TLRs）中TLR4 激活后參與冠心病患者單核細胞中炎癥細胞因子的下游釋放，TLR4 在冠狀動脈內浸潤巨噬細胞中表達可能引起斑塊不穩定和破裂。阿托伐他汀和辛伐他汀可減少TLR4 表達及其下游通路的激活[16]起抗炎作用，瑞舒伐他汀無此作用。 ⑤NGAL：中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白（NGAL）與炎癥程度呈正相關[6]，他汀類藥物降低NGAL 的水平[22]。⑥NLRP-3 炎性小體：阿托伐他汀抑制NLRP-3 炎性小體可下調IL-1β 和IL-18， 延緩冠狀動脈粥樣硬化進展[16]，瑞舒伐他汀無此作用。 ⑦IL-8：IL-8 促進炎癥和參與動脈粥樣硬化，阿托伐他汀下調IL-8 水平[8]。

3.2 免疫調節與T 細胞

他汀類藥物除了減少單核細胞和T 細胞進入動脈血管壁，還抑制T 細胞的活化和增殖[7]，通過調節T 細胞分化和凋亡影響免疫系統。辛伐他汀可阻斷急性冠脈綜合征患者CD4+T 淋巴細胞誘導的內皮細胞凋亡[8]。 他汀類藥物通過以下途徑調節T 細胞及免疫系統：①MHC-Ⅱ：T 細胞活化和免疫反應的控制是由主要組織相容性復合體Ⅱ（MHC-Ⅱ）和CD40/CD40L 介導的。 他汀類藥物可以抑制MHC-Ⅱ的作用，還可以降低CD40 的表達和CD40 相關T細胞增殖[21]。 ②IL-17：辛伐他汀抑制IL-17 誘導的T 細胞的分化，促進FOXP3+Cd4+調節性T 細胞的產生[8]。 ③他汀類藥物還通過kruppel 樣因子-2 減少T 細胞增殖[8]。

4 細胞纖維化增殖、自噬、凋亡

4.1 Ras 和Ras 樣蛋白ROCK、RhoA、Rac 途徑

①Ras 和Rho：Ras 激活MAPK 促進細胞周期，Rho 破壞細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑p27（p27Kip1）導致細胞增殖，洛伐他汀抑制Ras 及Rho，上調p27Kip1[23]，誘導細胞周期阻滯。②ROCK：慢性心血管疾病和慢性腎臟病患者體內ROCK 活性增加[8]。 他汀類藥物抑制ROCK[8]，抑制AngⅡ以抗心肌纖維化和肥厚及抗動脈粥樣硬化[7]。 ③RhoA：RhoA 調控白細胞對內皮細胞的黏附遷移， 他汀類藥物抑制Rho 通路可抑制動脈粥樣硬化中白細胞和內皮細胞的相互作用[8]。 ④Rac：Rac 參與心肌信號傳導與心肌重構。 阿托伐他汀降低Rac1 和RhoA 活性，下調心房利鈉肽；辛伐他汀抑制Rac1-mTOR 通路[7]，增加冠狀動脈肌細胞的自噬，防止其增殖和生長。

4.2 非Ras 和Ras 樣蛋白途徑

①PI3K/Akt： 他汀類藥物激活PI3K/Akt/eNOS 可顯著提高細胞存活率，調節內皮的遷移和增殖能力[10]。②HO：血紅素氧合酶HO 降解血紅素產生抗氧化物質。 辛伐他汀上調HO-1/eNOS，恢復[NO/ONOO]平衡和降低脂質過氧化，抑制內皮功能障礙引起[NO]/[ONOO-]失衡所致的動脈粥樣硬化[7]。 ③NGAL：NGAL 參與心肌細胞凋亡[6]，在動脈粥樣硬化病變中表達，他汀類藥物降低循環NGAL 和基質金屬蛋白酶9（MMP-9）/NGAL 水平以穩定斑塊[22]。 ④MMP：MMP 調控細胞外基質的降解， 與腎臟纖維化和心肌梗死后心室重構有關。他汀類藥物下調MMP-2 和MMP-9[7]，提高動脈硬化斑塊的穩定性。 ⑤PPAR：PPAR-γ 拮抗劑可逆轉他汀類藥物抗心肌纖維化的作用[8]，提示他汀類藥物可能通過激活PPARγ 穩定動脈粥樣硬化斑塊[7]，抗心肌纖維化。 ⑥caspase-3 和Bcl-2：caspase-3 是參與缺血再灌注損傷炎癥和凋亡的關鍵分子，阿托伐他汀可以降低caspase-3 活性[19]而抗凋亡。Bcl-2 蛋白是2 種凋亡信號通路的主要介質。阿托伐他汀可上調Bcl-2 抗凋亡蛋白，抑制caspase-3 裂解[24]。 ⑦TSP-1：血小板反應蛋白-1（TSP-1）促進細胞黏附、VSMC 增殖和遷徙， 抑制血管生成， 普伐他汀抑制TSP-1 誘導的VSMC 趨化[25]。⑧HSP：他汀類藥物抑制T 細胞活化，調節HSP60、HSP90 和HSP27，抗動脈粥樣硬化，促進T 調節細胞的誘導[21]。

5 他汀類藥物作用的爭議

現有的研究結論提示，他汀類藥物通過改善血流動力學、抗氧化應激、影響神經體液系統、抗炎和免疫調節、影響細胞纖維化增殖、自噬、凋亡等非降脂作用有益于心腎疾病，應用于心臟手術前可減少術后并發急性腎損傷[1]，此外， 口服他汀類藥物能改善早期CRS 患者的心肺功能及通過免疫調節改善CRS 患者的心腎功能[2，4]，為CRS 的藥物治療提供了更多的選擇。 但是，也存在部分研究結論相互矛盾：①PI3K/Akt：他汀類藥物可激活PI3K/Akt[10]，通過抑制Rho/ROCK 也可以激活PI3K/Akt/eNOS[9]；但也有研究表明他汀類藥物抑制Akt 通路，在樹突細胞中他汀類藥物抑制oxLDL 誘導的Akt 上調[21]，在缺血刺激下他汀類藥物上調內皮細胞中Akt 的表達[10]，提示他汀類藥物的不同作用受細胞的狀態影響，不同的結論可能由于不同的實驗條件和細胞特異性導致的。 ②PPAR 和MAPKs：他汀類藥物可能激活PPAR-γ[7，8]， 但高強度他汀增加患糖尿病的風險，與PPAR-γ 激動劑噻唑烷二酮的降糖作用不一致[8]，提示他汀類藥物與其他途徑（如葡萄糖代謝）的相互作用是復雜的。 另外有研究表明他汀類藥物可以抑制JNK 和p38MAPK 磷酸化， 與匹伐他汀通過激活ERK1/2 及p38MAPK 抗動脈粥樣硬化的結論相矛盾[26]，提示他汀類藥物不是通過單一的途徑作用于PPAR-γ 和MAPKs。 ③血管生成：他汀類藥物誘導新生血管形成，但系統評價提示他汀類藥物治療后血漿VEGF 濃度顯著降低，可能抑制血管生成[27]，提示他汀類藥物對血管生成的作用是復雜的。④MMP：他汀類藥物可以下調MMP-2 和MMP-9[7]，但也有研究提示MMP-2 對于AngⅡ誘導的肥厚性心肌病可能具有保護作用， 洛伐他汀處理MMP-2 缺乏的小鼠時需要更大的劑量來阻止心肌肥厚的進展[28]。 這些結論提示體外細胞實驗不能等同于體內實驗的結果，需要進一步研究他汀類藥物調節MMP 及細胞外基質的作用機制。

另外，不同的他汀類藥物研究結果也有差異，前文論述中顯示陰性結果的普伐他汀及瑞舒伐他汀[8，16，18]均屬親水性他汀，顯示陽性結果的親脂性他汀可能通過不同的分子結構和代謝途徑影響機體；有研究提示瑞舒伐他汀較阿托伐他汀有更好的心臟保護作用，可能與輔酶Q10/LDL-C升高相關[20]。