外周血炎性復(fù)合指標(biāo)在肺癌預(yù)后中的價值

馬飛飛，張憲真

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬聊城人民醫(yī)院腫瘤科，山東 聊城 252000

GLOBALCAN 2018 結(jié)果表明［1］肺癌的發(fā)病率與死亡率在全球范圍內(nèi)居于首位，是我們需要密切的關(guān)注目標(biāo)。炎癥與腫瘤的關(guān)系被大量研究證明，腫瘤相關(guān)性炎癥應(yīng)作為腫瘤的第七特征［2］。炎癥持續(xù)狀態(tài)或過激反應(yīng)是多種疾病的病理基礎(chǔ)，外周血的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血清白蛋白等炎性指標(biāo)在肺癌的預(yù)后價值中備受關(guān)注。現(xiàn)將外周血炎性復(fù)合指標(biāo)在肺癌預(yù)后中的價值綜述如下。

1 炎癥與腫瘤的關(guān)系

1863年Rodulf Virchow發(fā)現(xiàn)了腫瘤組織中浸潤的炎性白細(xì)胞，首次提出慢性炎癥遷延不愈而形成腫瘤的假說［3］。腫瘤的誘發(fā)常始于首個突變細(xì)胞，炎癥微環(huán)境可增加細(xì)胞突變的概率，在生長過程中，核心處的細(xì)胞壞死性死亡并釋放促炎性介質(zhì)，同時炎癥反應(yīng)促進(jìn)新血管生成：TNF-α通過誘導(dǎo)編碼核因子κB（NF-κB）依賴性抗凋亡分子的基因而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的存活率［4］；IL-6 經(jīng)STAT3/ERK 活化介導(dǎo)、通過Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路導(dǎo)致表皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），引起細(xì)胞遷移［5］；IL-17與IL-17受體結(jié)合激活下游信號通路如NF-κB 信號通路、STAT 信號通路、MAPK信號通路，影響腫瘤的進(jìn)展［6］。此外，研究表明不良飲食和缺乏活動導(dǎo)致的肥胖本身可營造炎性環(huán)境，與營養(yǎng)因素共同推動癌癥的進(jìn)化進(jìn)程［7］。

2 炎性細(xì)胞及復(fù)合指標(biāo)與肺癌

2.1 中性粒細(xì)胞及中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比率（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）

中性粒細(xì)胞源于骨髓造血干細(xì)胞，具有趨化、吞噬及殺菌作用，在腫瘤及其微環(huán)境作用下可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖與侵襲力、促進(jìn)血管生成及介導(dǎo)腫瘤免疫抑制等。Hat?tar等［8］將中性粒細(xì)胞與NSCLC 細(xì)胞系A(chǔ)549共培養(yǎng)，中性粒細(xì)胞可誘導(dǎo)A549 細(xì)胞增殖速率增加，而中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（NE）的釋放及COX-2 的激活在肺癌細(xì)胞增殖中起關(guān)鍵作用。中性粒細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的活性氧可誘導(dǎo)胞嘧啶脫氨酶的異位表達(dá)，具有致DNA 損傷和致癌效應(yīng), 與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)［9］。

NLR=外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)，淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分，中性粒細(xì)胞的升高可抑制淋巴細(xì)胞的免疫攻擊能力。一篇關(guān)于NLR與肺癌預(yù)后關(guān)系的Meta分析共納入了7 283例肺癌患者（19篇文獻(xiàn)），表明高NLR 是肺癌患者生存期的不利影響因素［10］。Wang等［11］對進(jìn)行根治性肺切除術(shù)后的肺腺癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)低NLR 組（以2.96為截止值）的5年生存率高于高NLR 組（P＜0.05）。Sebastian等［12］對立體定向放射療法（SBRT）治療的局部NSCLC 患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)NLR 與其不良預(yù)后相關(guān)，且治療后NLR的增加與患者的死亡率相關(guān)。

2.2 巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞與淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比率（lym?phocyte to monocyte ratio，LMR）

源于髓系的循環(huán)單核細(xì)胞可被招募至腫瘤基質(zhì)，分化形成腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）。單核細(xì)胞的循環(huán)水平可反映TAMs形成或存在的替代物。吳奇勇等［13］采用CCK-8法和Transwell 法分別檢測單核巨噬細(xì)胞系THP-1（M2 型TAMs）對A549 細(xì)胞增殖和侵襲能力的影響，發(fā)現(xiàn)浸潤于肺癌組織中TAMs 顯著多于癌旁組織，激活誘導(dǎo)的TAMs細(xì)胞促進(jìn)A549 細(xì)胞的增殖和侵襲，考慮巨噬細(xì)胞浸潤增加造成的腫瘤炎性微環(huán)境可能是肺癌發(fā)展的機(jī)制之一。顧國民［14］等通過將Lewis肺腺癌細(xì)胞（LLCs）與巨噬細(xì)胞的共培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)LLCs通過外泌體中miRNA-550a的調(diào)控將巨噬細(xì)胞由M1 型轉(zhuǎn)化為M2 型，同時促炎因子IL-1β及TGF-α顯著增高，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

LMR=淋巴細(xì)胞計數(shù)/單核細(xì)胞計數(shù)，可反映全身炎癥及免疫應(yīng)答的水平。Minami 等［15］對107 例晚期肺鱗癌患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)低LMR組（＜2.07）的總生存期（OS）低于高LMR組（≥2.07），考慮LMR是晚期肺鱗癌的獨立預(yù)后因素。Xia 等［16］通過分析根治性肺切除術(shù)后的I 期NSCLC 患者臨床結(jié)局與LMR 之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)LMR 是無進(jìn)展生存（PFS）和總體生存的獨立預(yù)后因素；低LMR 組發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者比例明顯更高。Wang等［17］關(guān)于的Mate分析表明低LMR 的患者的OS 和PFS 較低。關(guān)于LMR 與NSCLC 患者預(yù)后的關(guān)系仍需大量的研究進(jìn)一步探討。

2.3 血小板與血小板-淋巴細(xì)胞比率（platelet to lymphocyte ratio，PLR）

血小板產(chǎn)生于骨髓造血組織中的成熟巨核細(xì)胞，釋放的血小板反應(yīng)蛋白、血管內(nèi)皮生長因子等炎性因子可參與腫瘤細(xì)胞的黏附、外滲、侵襲、免疫逃逸及腫瘤血管生成。

PLR=外周血血小板計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)，在一定程度上反映機(jī)體腫瘤炎癥反應(yīng)的平衡狀態(tài)。一項關(guān)于PLR 與接受免疫治療的癌癥患者預(yù)后的Meta 分析［18］表明，高PLR水平患者的OS、PFS均低于低PLR的患者（HR=2.02，95%CI：1.46～2.80，P＜0.000 1；HR=1.74，95%CI：1.27～2.38，P=0.0006）。Zhang 等［19］回顧性分析了286 例局限期小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)低PLR 水平的小細(xì)胞肺癌患者OS、PFS 更長。一項關(guān)于LMR 在NSCLC 中預(yù)測價值的Me?ta 分析［20］表明高PLR 水平的患者OS 較短（HR=1.42，95%CI：1.25～1.61，P＜0.001），無進(jìn)展生存期也較短（HR=1.19，95%CI：1.02～1.4，P=0.027）；在亞組分析中，PLR在白種人OS 中有預(yù)測價值，但在亞洲人OS、PFS 的預(yù)測意義不大。目前PLR 與肺癌預(yù)后相關(guān)的研究較少，多為PLR 聯(lián)合其他炎性指標(biāo)評估肺癌預(yù)后；PLR 的預(yù)測價值是否與人種相關(guān)仍需大數(shù)據(jù)進(jìn)行探討。

2.4 系統(tǒng)炎癥指數(shù)（system inflammation index，SII）

SII 最初用于評估肝癌患者的免疫功能狀態(tài)，作為肝癌切除術(shù)后患者預(yù)后的獨立影響指標(biāo)［21］。SII=血小板計數(shù)X 中性粒細(xì)胞計數(shù)/淋巴細(xì)胞計數(shù)，三種細(xì)胞均在腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。一項關(guān)于SII 與NSCLC 患者預(yù)后關(guān)系的Mate 分析［22］表明較高水平SII 患者的OS（HR=1.88，95%CI：1.50～2.36，P＜0.001）較低。Li 等［23］研究了SII 在晚期NSCLC 患者總生存期和放射敏感性中的預(yù)測意義，得出SII 的最佳臨界值為555.59，低SII 組的中位OS（32.8 個月）優(yōu)于高SII 組的OS（8.5 個月，P＜0.001），且低SII 組放射敏感性更高。Yang等［24］薈萃分析對SII在多種癌癥患者中的預(yù)后價值進(jìn)行評估，得出一致結(jié)論：較高SII 與不良的總體預(yù)后相關(guān)，可能成為各種癌癥患者的潛在預(yù)后指標(biāo)。SII 的增高，一定程度上反映了機(jī)體炎癥反應(yīng)增強(qiáng)而免疫功能減弱, 提示腫瘤的預(yù)后不佳。

3 炎性蛋白復(fù)合指標(biāo)與肺癌

機(jī)體的免疫與營養(yǎng)狀態(tài)對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后至關(guān)重要。營養(yǎng)失衡是腫瘤患者晚期普遍存在的問題，研究表明，約1/3 患者不是死于癌癥本身，而是營養(yǎng)不良。血清白蛋白（ALB）可反應(yīng)機(jī)體營養(yǎng)狀況，也可清除體內(nèi)促炎刺激因子，緩解炎性反應(yīng)，在一定程度上提示全身炎癥狀態(tài)水平，對患者預(yù)后評估有一定的價值。

3.1 晚期肺癌炎性指數(shù)（advanced lung cancer inflamma?tion index, ALI）

ALI 是基于身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、白蛋白、外周血中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞建立的綜合指標(biāo)，代表機(jī)體營養(yǎng)與炎癥狀態(tài)，由BMI×ALB/NLR 所得。Hua 等［25］對9 項研究中1736 例腫瘤患者進(jìn)行Mate 分析，表明多種腫瘤患者的低ALI 和低OS 之間存在相關(guān)性（HR=1.70，95%CI：1.41～1.99，P＜0.001），并且ALI 可作為癌癥患者有效的預(yù)后標(biāo)志物。一項關(guān)于ALI 在肺癌患者預(yù)后價值的研究中結(jié)果同樣是低ALI 在肺癌患者中提示預(yù)后不良［26］。有研究者［27］通過CT 下計算L3 肌肉指數(shù)（L3MI）量化骨骼肌代替BMI，形成mALI模型（L3MIxALB/NLR），結(jié)果顯示該預(yù)后模型未優(yōu)于原始ALI。

3.2 白蛋白中性粒綜合性預(yù)后分級（albumin and neutro?phil combined prognostic grade, ANPG）

ANPG 是基于白蛋白和中性粒細(xì)胞建立的綜合指標(biāo)，更全面、系統(tǒng)地反映患者狀況。Sun 等［28］回顧性分析了1033 例NSCLC 患者ANPG 的預(yù)后價值，應(yīng)用ROC 曲線確定白蛋白和中性白細(xì)胞的最佳臨界值分別為42.55 g/L 和2.895×109/L并分為三個等級，結(jié)果表明高ANPG分級的患者的預(yù)后較差，且ANPG 在單變量和多變量分析中的評估價值均優(yōu)于白蛋白和中性粒細(xì)胞。目前關(guān)于ANPG 與肺癌預(yù)后方面的研究較少，可能成為以后的研究熱點之一。

3.3 白蛋白與C反應(yīng)蛋白（CRP）

CRP 在感染、癌癥等患者體內(nèi)的濃度均高于正常人，其產(chǎn)生受白介素6（IL6）調(diào)節(jié)，由血清CRP/ALB計算所得的C 反應(yīng)蛋白－白蛋白比率（C-reactive protein to Albumin ra?tio，CAR）可反映機(jī)體內(nèi)炎癥與營養(yǎng)的平衡。一項關(guān)于CAR在實體瘤中預(yù)后價值的Meta 分析［29］表明高CAR 在不同癌癥中的生存率均較低。Koh 等［30］研究了CAR 對接受姑息化療的晚期NSCLC 患者預(yù)后的影響，中位隨訪時間為9 個月（范圍1～74 個月），CAR 最佳截止水平為0.195，高CAR（≥0.195）與低OS 相關(guān)（P＜0.001），CAR 是OS 的獨立預(yù)后因素。Yang 等［31］通過前瞻性研究探討CRP 和白蛋白與NSCLC 患者生存率的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)CRP 升高、ALB 降低和CAR 升高與NSCLC 患者生存率的降低有關(guān)，CAR 的預(yù)后價值高于ALB與CRP。

3.4. Glasgow預(yù)后評分（Glasgow prognostic score, GPS）

GPS 是基于CRP 和ALB 形成的預(yù)后評分，其評分標(biāo)準(zhǔn)為：0 分（CRP≤10 mg/L 且ALB≥35 g/L）、1 分（CRP≤10 mg/L 且ALB＜35 g/L 或CRP＞10 mg/L 且ALB≥35 g/L，2 分（CRP＞10 mg/L 且ALB＜35 g/L），可用于多種實體瘤患者的預(yù)后評估。此后，研究者又發(fā)現(xiàn)了改良GPS 預(yù)后評分（mGPS，僅存在ALB＜35 g/L 評為0 分），F(xiàn)an 等［32］通過回顧性分析對GPS 和mGPS 在非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后中的價值，發(fā)現(xiàn)在手術(shù)和保守治療的NSCLC患者預(yù)后評估中GPS 優(yōu)于mGPS。一項關(guān)于GPS 在肺癌中預(yù)后價值的Meta分析［33］表明高GPS 與低OS 相關(guān)（HR=2.058, 95%CI=1.51～2.80，P＜0.05），但GPS 1 分或2 分和OS 之間無顯著關(guān)系。這與另一項關(guān)于GPS 預(yù)后價值的Meta 分析結(jié)果不統(tǒng)一［34］。我們考慮這一結(jié)果與納入研究數(shù)量有限相關(guān)，仍需要更多或前瞻性研究去探討。

3.5 預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）

PNI 主要由白蛋白與淋巴細(xì)胞計數(shù)組成，PNI=血清白蛋白(g/L)+5×外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)(109/L)，可評估外科手術(shù)前的營養(yǎng)狀態(tài)、風(fēng)險及術(shù)后并發(fā)癥等，同時在評估腫瘤預(yù)后及總生存率方面也是有效的［35］。Watanabe I 等［36］對肺癌根治術(shù)后的131 名患者生存情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)PNI 在單因素（P=0.027）及多因素PNI（HR=2.737，P=0.028 9）分析中均是肺癌根治術(shù)后老年患者的預(yù)后因素，但與術(shù)后并發(fā)癥并無顯著相關(guān)性。一項關(guān)于123 例晚期NSCLC 患者的研究［37］，計算所得PNI均值為46.24（標(biāo)準(zhǔn)差6.56），高PNI組（PNI≥46.24）的中位OS 為25.2 月，而低PNI 組（PNI＜46.24）中位OS 為16.4 個月（PNI＜46.24），可見PNI 高者生存時間較長。Hong等［38］對724 例SCLC 患者進(jìn)行回顧性分析，確定PNI 的最佳截斷值為52.48，單因素分析提示低PNI組預(yù)后較差（HR=0.62，P＜0.001），多因素分析中表明PNI可作為OS的獨立預(yù)后因素。一項關(guān)于PNI與NSCLC預(yù)后價值的Meta 分析［39］結(jié)果表明，低PNI 與低總體生存率顯著相關(guān)（HR=1.61，95%CI：1.44～1.81，P＜0.001），與以上結(jié)果一致。

4 展望

腫瘤與炎癥間的相互作用是目前研究的熱點，近年來研究者通過深入研究腫瘤與炎癥反應(yīng)間作用機(jī)制，從炎癥角度去探尋新的治療方案，發(fā)掘新的腫瘤監(jiān)測指標(biāo)評估預(yù)后。外周血炎癥標(biāo)志物具有創(chuàng)傷小、可重復(fù)高等優(yōu)點，但由于放化療對血液系統(tǒng)影響較大，個體耐受能力不同，監(jiān)測治療前后指標(biāo)變化存在較大誤差，此為該標(biāo)記物的弊端，待后期研究總結(jié)評估治療療效的指標(biāo)。目前雖然各項復(fù)合指標(biāo)與腫瘤的預(yù)后關(guān)系已取得了可觀的初步成果，仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究并制定相應(yīng)統(tǒng)一、規(guī)范的截斷值，制定腫瘤患者獨特的入院評分體系，為腫瘤的預(yù)防、評估和治療提供了新的思路。