mTOR信號(hào)通路在系統(tǒng)性紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制中的研究進(jìn)展

何晶晶 馬 雋 任柄睿 劉愛(ài)京

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，石家莊 050000)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus，SLE)是一種以體內(nèi)出現(xiàn)T細(xì)胞異常、B細(xì)胞過(guò)度活化及大量自身抗體產(chǎn)生為主要特點(diǎn)的自身免疫性疾病，常累及多個(gè)臟器，嚴(yán)重者危及生命。SLE病因尚未明確，且因性別、年齡、種族及生活環(huán)境不同發(fā)病率存在顯著差異[1,2]。

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，屬于高度保守、廣泛表達(dá)的磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase，P13K)相關(guān)激酶家族，其作為催化亞基，通過(guò)整合各種生理學(xué)刺激來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)及代謝[3]。 mTOR信號(hào)傳導(dǎo)異常與人類多種疾病相關(guān)，包括自身免疫性疾病、代謝性疾病和腫瘤性疾病[4-6]，近些年來(lái)對(duì)mTOR與SLE發(fā)病機(jī)制的研究也日益增多[7]。本文從mTOR信號(hào)通路的組成、功能及mTOR抑制劑出發(fā)，系統(tǒng)闡述mTOR信號(hào)通路在SLE發(fā)病機(jī)制及其抑制劑在SLE治療中的作用，旨在為SLE靶向治療提供幫助。

1 mTOR信號(hào)通路構(gòu)成及調(diào)控

1.1mTOR分子組成 根據(jù)組成成分的不同，mTOR可分為mTOR復(fù)合物1(mTOR complex 1，mTORC1)和mTOR復(fù)合物2(mTOR complex 2，mTORC2)，它們結(jié)構(gòu)上緊密聯(lián)系但功能上卻明顯不同[8]。mTORC1是營(yíng)養(yǎng)和代謝的重要橋梁，感受營(yíng)養(yǎng)要素、生長(zhǎng)因子及環(huán)境壓力，參與細(xì)胞增殖、組織構(gòu)建及生物體生長(zhǎng)，是整個(gè)信號(hào)通路的核心。與mTORC1不同，目前人們對(duì)mTORC2上游信號(hào)的研究相對(duì)較少，其上游信號(hào)分子尚無(wú)法確定，但也與PI3K的誘導(dǎo)活化相關(guān)，其下游分子血清和糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)蛋白激酶1(Serum-and glucocorticoid-regulated kinase 1，SGK1)參與調(diào)節(jié)叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子FoxO，通過(guò)激活蛋白激酶C(Protein kinase C,PKC)磷酸化促進(jìn)細(xì)胞骨架形成(如圖1)。mTORC1 和mTORC2感受不同信號(hào)刺激，使得mTOR成為多條信號(hào)通路傳導(dǎo)的樞紐，協(xié)同調(diào)控細(xì)胞的增殖與分化，維持組織正常代謝，參與機(jī)體損傷修復(fù)，故這兩種復(fù)合物已被視為抑制細(xì)胞過(guò)度增殖甚至逆轉(zhuǎn)癌變的關(guān)鍵[9-11]。……