NLRC4炎癥小體研究進展①

陳麗嫦 于化鵬 吳玲玲 曾冠盛

(南方醫科大學珠江醫院,廣州 510280)

NLRC4炎癥小體(NLR family,CARD domain containing4，NLRC4)是一種多蛋白復合體，由N-端的含有胱天蛋白酶募集結構域(Caspase recruitment domain，CARD)，中間的核苷酸結合結構域(Nucleotide binding oligomerization domain，NOD)和富含亮氨酸的C-端蛋白相互作用結構域(Leucine rich repeats，LRR)構成。在過去的10余年里，研究發現炎癥小體的活化能夠激活半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶1(caspase-1，CASP1)，使無活性CASP1前體(pro-CASP1)切割為有活性CASP1，從而促進無活性的IL-1β前體(pro-IL-1β)和IL-18前體(pro-IL-18)切割為成熟的IL-1β和IL-18，釋放到胞外參與機體炎癥及損傷等過程[1-3]。目前已發現的炎癥小體包括NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12、NLRC4以及NAIP[4]。本文就NLRC4炎癥小體的構成、活化機制以及其在感染和自身炎癥性疾病中的作用作一概述。

1 NLRC4炎癥小體的結構特征

NLRC4的LRR結構域由15個重復結構單元，共440個氨基酸組成。因每個結構單元之間與一個含有8～15個氨基酸的螺旋結構連接，故而被稱為富含亮氨酸的重復序列，該結構域用于識別病原相關分子模式(Pathogen associated molecular pattern，PAMP)等配體；NOD結構域屬于AAA+ATP酶的超家族，可介導NLRC4自身寡聚反應；CARD結構域通常為由NLRC4的前94個氨基酸組成，其折疊成六個反向平行的α-螺旋包裹在疏水核心周圍，可連接銜接蛋白ASC及效應分子CASP1，介導下游信號轉導。

Hu等[5]對在鼠巨噬細胞數量足夠、活性良好的情況下所分離出缺乏CARD結構域的NLRC4進行晶體分析，結果發現LRR、NOD結構域及占據NOD結構域的二磷酸腺苷(Adenosine diphosphate，ADP)通過廣泛的分子內相互作用以穩定該單體結構，進一步研究證實ADP近端關鍵殘基H443的突變可導致NLRC4寡聚化，從而促進炎癥小體的活化。研究者們發現人類的NLRC4功能突變大多集中在ADP結合位點附近，這表明核苷酸結合或ATP水解是寡聚化和炎癥小體活化所必需。……