二甲雙胍口服輔助肝動脈化療栓塞術和射頻消融術治療晚期原發性肝癌效果觀察

莫燦榮，王金林，黎偉忠，袁樹明

(東莞市人民醫院，廣東東莞 523059)

原發性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一[1]，手術切除是目前公認的最有效的方法，然而部分患者首次就診時，腫瘤已進展至肝癌晚期，失去手術機會。肝動脈化療栓塞術(TACE)及射頻消融術(RFA)是近年來新興的原發性肝癌治療手段。TACE及RFA均具有創傷小、適應證廣、安全性高、療效顯著的優點，兩項治療技術在國內外均已經得到廣泛應用，TACE聯合RFA治療原發性肝癌亦有大量報道[2～4]。二甲雙胍除作為常見的治療2型糖尿病的藥物，還具有抗腫瘤相關作用。有研究發現，二甲雙胍具有抑制乳腺癌[5]、卵巢癌[6]、子宮內膜癌[7]等生長和擴散的作用。二甲雙胍可作為輔助化療藥物，應用于肝惡性腫瘤的治療，但相關研究報道較少。本研究觀察了二甲雙胍對接受TACE和RFA治療的晚期原發性肝癌患者的療效。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取本院2015年7月～2017年1月收治的晚期原發性肝癌患者120例(結合患者肝癌發生的高危因素、影像學特征以及血清學分子標記物診斷肝癌)。納入標準：Ⅲa期、Ⅲb期原發性肝癌患者，肝功能分級Child-Pugh A或B級，ECOG評分0～2分[1]；可以手術切除，但因其他因素(如嚴重肝硬化、高齡)無法接受手術的Ⅲa期患者；門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但門靜脈與肝動脈間已形成代償性側支血管；多發結節型肝癌。排除標準：凝血功能嚴重減退者；合并嚴重感染或活動性肝炎且不能同時治療者；多器官功能衰竭或惡液質者；腫瘤遠處廣泛轉移，估計生存期<3個月者；腎功能障礙，肌酐>2 mg/dL或者肌酐清除率<30 mL/min；失訪者。按分層區組隨機化分組方法分為觀察組、對照組，各60例。觀察組男33例、女27例，年齡(60.36±7.64)歲，BMI(22.14±4.14)kg/m2，合并乙型病毒性肝炎54例，合并門脈高壓54例，總膽紅素(28.14±2.15)mmol/L，肝功能分級Child-Pugh A級56例、Child-Pugh B級4例，臨床分期Ⅲa期35例、Ⅲb期25例，門靜脈癌栓Ⅰ型21例、Ⅱ型12例、Ⅲ型2例，侵犯結腸右曲11例、右腎上腺2例；對照組男35例、女25例，年齡(61.52±5.42)歲，BMI(22.25±4.12)kg/m2，合并乙型病毒性肝炎52例，合并門脈高壓52例，總膽紅素(27.25±3.13)mmol/L，肝功能分級Child-Pugh A級54例、Child-Pugh B級6例，臨床分期Ⅲa期37例、Ⅲb期23例，門靜脈癌栓Ⅰ型23例、Ⅱ型11例、Ⅲ型3例，侵犯結腸右曲12例、右腎上腺1例。兩組上述一般資料比較差異無統計學意義，具有可比性。本研究經本院倫理委員會審核批準(倫審第S20150508號)，患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組采用TACE聯合RFA治療，觀察組在此基礎上口服二甲雙胍輔助治療。TACE采用Seldingers方法，經股動脈穿刺插管后肝動脈碘劑造影。①肝動脈造影：若發現肝臟某區域血管稀少或缺乏，則探查可能存在供養腫瘤的側支血管。②腫瘤供血動脈栓塞：栓塞時盡量經2.7 F Progreat微導管(Terumo，日本泰爾茂公司)選擇插管至腫瘤供血動脈內。給予5-氟尿嘧啶(安徽國森藥業有限公司，國藥準字H34023446，規格：50 mg)1 g/m2、奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規格：50 mg)50 mg/m2、表阿霉素(浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H20183145，規格：10 mg)50 mg行肝動脈灌注。以超液化碘油15 mL與表阿霉素20 mg制成懸乳液，或明膠海綿細條栓塞治療。③再次造影：等待5 min后再次造影，如發現仍有腫瘤染色，繼續栓塞，直至造影顯示腫瘤染色消失。④拔除導管及導管鞘：栓塞完畢，拔除導管鞘，壓迫穿刺部位止血，包扎傷口。患者仰臥，術側下肢伸直、制動6～12 h。TACE術后1周，行RFA治療。RFA：患者取仰臥位或側臥位，鋪巾消毒，術中B超定位腫瘤所在位置，做好手術標記。采用射頻消融儀器(美國柯惠公司，CTRF-220)，設置功率0～160 W。2%利多卡因(蕪湖康奇制藥有限公司；國藥準字H34020932，規格：5 mL∶0.1 g)行局麻后，沿手術標記，經皮行肝臟穿刺。術中B超再次定位，確定刺入腫瘤靶位置。使用14 G套針，消融范圍至距腫瘤周邊1 cm正常肝組織，消融功率為60 W，消融時間10 min。消融完畢后，于腫瘤內部注射無水乙醇。術后再次B超確認是否消融所有可見腫瘤。術后給予患者保肝、支持、止吐、鎮痛等對癥治療3～5 d；酌情使用抗生素。觀察組從TACE術后第1天開始每天給予口服二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20023370，規格：0.5 g)，早中晚各1片，治療至少6個月。

1.3 評估方法 ①疾病控制情況及術后生存率。記錄患者RAF術后第6個月的CT或MR檢查結果，根據改良實體瘤療效評價標準(mRECIST)[8]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)，疾病控制率為CR+PR+SD的病例數與總病例數之比。記錄兩組RAF術后6、12、18、24個月的生存率。②肝功能。RAF術后第7天及第6個月檢測外周血谷丙轉氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、谷草轉氨酶(AST)。③T淋巴細胞亞群。選用流式細胞術檢測并比較治療前及RAF術后第6個月外周血T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T細胞)比例。④生活質量。記錄RAF術后第1、6個月生活體力狀況評分(KPS)。KPS總分100分，分數越高代表生活質量越好。⑤不良反應。根據NCI制定的CTCAE 4.0標準評價術后不良反應(包括發熱、疼痛、嘔吐、血小板下降等)[9]及二甲雙胍片藥物不良反應(消化不良、腹脹、低血糖反應等)。

2 結果

2.1 兩組疾病控制情況及術后生存情況比較 術后第6個月，觀察組CR、PR、SD、PD分別為10、13、16、21例，疾病控制率為65.00%，對照組分別為4、10、14、32例及46.67%，兩組疾病控制率比較，差異有統計學意義(P<0.05)。術后第6、12個月，兩組生存率比較差異無統計學意義；術后第18、24個月，觀察組生存率高于對照組(P均<0.05)；見表1。

表1 兩組術后生存情況比較[例(%)]

2.2 兩組肝功能比較 術后第7天，兩組ALT、AST、TBIL均較治療前高(P均<0.05)；術后第6個月，兩組ALT、AST、TBIL均較治療前低(P均<0.05)。治療前兩組ALT、AST、TBIL比較差異無統計學意義；術后第7天、第6個月，觀察組ALT、AST、TBIL均低于對照組(P均<0.05)；見表2。

表2 兩組肝功能比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點比較，#P<0.05。

2.3 兩組免疫功能比較 治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T細胞比較差異無統計學意義；術后第6個月，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細胞較治療前升高，CD8+T細胞較治療前降低(P均<0.05)；術后第6個月，兩組T淋巴細胞亞群比較P均<0.05；見表3。

表3 兩組T淋巴細胞亞群比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點比較，#P<0.05。

2.4 兩組生活質量比較 治療前兩組KPS評分比較差異無統計學意義；術后第1、6個月，觀察組KPS評分高于治療前，且高于對照組(P均<0.05)；術后第6個月,對照組KPS評分低于治療前(P<0.05)；見表4。

表4 兩組KPS評分比較(分，

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點比較，#P<0.05。

2.5 兩組不良反應發生情況比較 觀察組術后發熱57例、疼痛50例、嘔吐19例、血小板下降14例，對照組分別為56、47、21、12例，兩組比較差異無統計學意義。對于部分由于二甲雙胍引起的持續性消化不良及腹脹，予軟食，補充胰酶制劑及促胃動力藥物，隨著服藥時間增加，患者可耐受上述癥狀。

3 討論

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，對于早中期肝癌仍以手術為主，但晚期患者目前尚無良好的治療方法。RFA及TACE技術為手術無法獲益的中晚期肝癌患者提供了新的治療手段。二甲雙胍為常見的2型糖尿病控制藥物，其機理主要是通過增加肝細胞胰島素受體(IR)的酪氨酸激酶活力，使胰島素抵抗患者脂肪細胞的IR與胰島素的結合力增強，從而達到降糖的作用。但目前研究[10]發現，二甲雙胍亦存在潛在抗腫瘤功能，其機制尚不明確，可能與二甲雙胍可抑制腫瘤毛細血管擴張癥突變基因(ATM)-肝激酶B1(LKB1)-腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)-哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的通路有關。AMPK主要調節細胞增殖能力，其受LKB1調控，LKB1磷酸化后可激活AMPK，另外AMPK的激活可抑制mTOR。已有多項研究[11]表明，mTOR通路的激活與肝惡性腫瘤的發生存在明顯相關性。有動物實驗顯示，當RFA不充分時，二甲雙胍可抑制原發性肝癌細胞的生長，并可用于預防RFA后原發性肝癌的進展[12]。二甲雙胍還可增強放療對肝惡性腫瘤的殺傷力，增加肝癌細胞對化療藥物的敏感性[13]。

本研究結果發現，術后第6個月觀察組疾病控制率高于對照組，說明二甲雙胍聯合TACE及RFA對腫瘤的控制率優于單純的TACE聯合RFA。術后第7天及第6個月后肝功能比較，觀察組ALT、AST、TBIL均低于對照組，提示二甲雙胍對肝惡性腫瘤增殖存在抑制性，可間接保護肝功能。曾煉坤等[14]對20例TACE術后服用二甲雙胍肝癌患者進行肝功能隨訪，發現服用二甲雙胍患者的肝功能好于對照組，證實加用二甲雙胍能提高患者的治療效果。CD4+T細胞屬于輔助性T淋巴細胞的一種，CD3+T細胞則可通過作用于T細胞受體(TCR)，誘導TCR-CD3+生成，兩者均可參與腫瘤免疫。CD8+T細胞是毒性T淋巴細胞的一種，其與CD4+T細胞的比值與人體免疫功能密切相關。本研究結果顯示，觀察組術后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+T細胞明顯高于對照組，提示二甲雙胍聯合TACE及RFA治療可使患者的免疫能力得到更好的恢復。且本研究發現，術后第1、6個月，觀察組KPS評分高于對照組，提示二甲雙胍輔助治療后，患者術后生活質量提高。此外，兩組術后不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示二甲雙胍口服輔助TACE聯合RAF的治療方式并不會增加患者不良反應。兩組術后6、12個月生存率比較差異無統計學意義，可能是由于RAF聯合TACE術后患者腫瘤尚可控制，此時兩組療效差別尚不明顯。隨著時間推移，疾病進展，術后18、24個月，觀察組生存率高于對照組，可見服用二甲雙胍可提高遠期療效。

綜上所述，二甲雙胍口服輔助TACE和RFA治療對晚期原發性肝癌患者具有較好的療效，可改善患者生活質量，增強患者免疫力，且安全可行，值得在臨床上推廣使用。