血清脂蛋白磷脂酶A2與短暫性腦缺血發作和輕型腦卒中治愈后早期血管事件復發的關系

左瑞菊，王澎，冀景剛，祝佳林，李麗昕

(滄州市人民醫院，河北滄州061000)

脂蛋白磷脂酶A2(LP-PLA2)屬于磷脂酶A2超家族成員，與低密度脂蛋白代謝和促炎介質釋放相關，在動脈粥樣硬化的形成過程中發揮重要作用，是心腦血管疾病的獨立預測因子[1]。頸動脈內膜切除術后獲得斑塊研究顯示，與無癥狀患者比較，近期卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)患者斑塊LP-PLA2表達增加[2]。目前，LP-PLA2水平可以預測TIA患者遠期卒中或心肌梗死的風險[3]，但其與血管事件短期復發的關系目前少見報道。2017年1月～2019年3月我們選取在本院就診治愈的輕型腦卒中或短暫性腦缺血患者，觀察血清LP-PLA2水平與早期血管事件復發的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇同期治愈出院初發輕型腦卒中或TIA患者362例，男208例、女154例。納入標準：①符合TIA或輕型腦卒中的診斷標準；②年齡50～80歲，性別不限；③患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：①既往有腦卒中病史者；②合并腦腫瘤、癲癇、腦部血管畸形等疾病者；③合并惡性腫瘤或嚴重呼吸、消化、腎臟、肝臟等疾病，影響患者壽命者；④合并偏癱性偏頭痛、硬膜下血腫、癔癥、Meniere綜合征、家族發作性失調等易與TIA混淆的疾病者；⑤精神疾病，不能正確理解研究內容者；⑥擬納入或已納入其他臨床研究者。根據《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2010》[4]，TIA診斷即局部腦或視網膜缺血引發的短暫性神經功能缺損發作，典型癥狀持續不超過24 h；腦卒中診斷即突然出現的頸內動脈系統或椎基底動脈系統局灶癥狀持續時間超過24 h，并排除腦部腫瘤、癲癇等疾病；其中輕型腦卒中定義為滿足卒中診斷標準，且入院后首次美國國立衛生院卒中量表(NIHSS)評分≤3分[5]。

1.2 觀察指標收集整理 收集入院患者年齡、性別、體質量指數、個人吸煙飲酒史、卒中家族史、TIA史、伴隨疾病、ABCD2評分、入院NIHSS評分、頸動脈狹窄、顱內動脈狹窄、責任病灶及用藥等情況，并對部分指標進行如下定義。①吸煙：一生中連續或累計吸煙6個月或以上者；②飲酒：平均飲酒50 g/d且時間≥1年；③頸動脈狹窄：超聲多普勒檢測顯示頸動脈狹窄度≥50%；④顱內動脈狹窄：磁共振血管成像檢查顱內動脈狹窄度≥50%；⑤責任病灶：磁共振檢查發現與本次發病癥狀相符的急性病灶；⑥ABCD2評分：包括年齡、血壓、臨床特征、癥狀持續時間、糖尿病等5個條目，總分7分，0～3分為低危，4～5分為中危，6～7分為高危[6]。對362例患者治愈出院后進行90 d隨訪，記錄早期終點事件發生情況；治愈后早期血管事件復發指患者在治愈后90 d隨訪期內發生缺血性卒中、出血性卒中、心肌梗死或死亡等終點事件。

1.3 血清LP-PLA2水平檢測 患者均于入院24 h內抽取空腹肘靜脈血5 mL，置于乙二胺四乙酸抗凝管混勻，靜置30 min，3 000 r/min離心10 min(離心半徑7 cm)。取上清液采用免疫比濁法檢測LP-PLA2水平，檢測靈敏度為0.1 μg/L。

2 結果

2.1 隨訪期內終點事件發生情況 362例患者治愈出院后隨訪，90 d內無終點事件發生319例；發生終點事件43例，其中缺血性卒中41例，出血性卒中1例，心肌梗死1例，終點事件發生率為11.88%。

2.2 有無終點事件患者的臨床特點 有終點事件和無終點事件患者體質量指數、飲酒史、卒中家族史、高血壓、高脂血癥、疾病類型、頸動脈狹窄等情況比較差異無統計學意義(P均>0.05)，性別、年齡、吸煙、TIA史、糖尿病、房顫、缺血性心肌病、外周動脈疾病、ABCD2評分、顱內動脈狹窄、責任病灶、抗血小板藥物及他汀類藥物應用等情況比較差異有統計學意義(P均<0.05)。見表1。有終點事件和無終點事件患者血清LP-PLA2水平分別為(243.67±50.67)、(187.24±40.86)μg/L，二者血清LP-PLA2水平差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 有無終點事件患者臨床特點比較(例)

2.3 終點事件發生的影響因素 二分類多因素Logistic分析顯示，年齡、ABCD2評分、顱內動脈狹窄、他汀類藥物、血清LP-PLA2是影響終點事件的重要危險因素。見表2。

2.4 血清LP-PLA2水平對終點事件的預測價值 繪制ROC曲線，血清LP-PLA2水平預測終點事件發生的AUC為0.817(95%CI為0.773～0.855)；以228.2 μg/L為最佳截斷值，血清LP-PLA2預測終點事件發生的靈敏度、特異度、準確度分別為69.77%、83.07%、81.49%。

表2 影響終點事件關系的Logistic多因素分析

3 討論

TIA和輕型卒中是常見的腦血管事件，約占急性缺血性腦血管病住院患者的38%。患者臨床癥狀輕型，但早期復發加重風險較高，是重要的臨床“卒中預警”事件。研究顯示，有接近30%的腦卒中患者在發病前存在TIA癥狀，而TIA發生后90 d內進展為腦卒中的發生率高達10%；輕型卒中經過規范化治療和卒中管理，仍有11.5%的患者短期出現卒中復發加重[7]。本研究結果顯示，TIA和輕型卒中內90 d內終點事件發生率為11.88%，與有關研究一致。提示探討影響TIA和輕型卒中病情進展的風險并進行積極有效地干預對減少致殘性卒中的發生具有重要意義。但是，目前尚無簡單有效的生物標志物對TIA和輕型卒中治愈后終點事件的發生進行早期有效預測。

動脈粥樣硬化是TIA、輕型卒中及致殘性卒中的主要病理基礎，炎癥反應是動脈粥樣硬化發生發展的核心因子，炎癥反應參與動脈粥樣硬化的形成、斑塊破裂、血栓形成進而引發卒中。LP-PLA2是由血管內膜中的巨噬細胞、T細胞和肥大細胞分泌的具有血管特異性的炎癥標志物，在易損斑塊纖維帽巨噬細胞中強表達，其診斷血管炎癥的特異性高于傳統炎癥因子C反應蛋白(CRP)，且不受肥胖等因素影響。有研究者隨機抽取≥55歲居民1 820例測定LP-PLA2活性，顯示在調整傳統因子CRP后，LP-PLA2水平位于最高四分位數的患者缺血性腦卒中水平升高[8]。另有多個大型研究均顯示，LP-PLA2水平升高與缺血性卒中存在相關性[9～11]。目前，血清LP-PLA2水平與急性血管事件復發風險的相關性研究較少，且多為小樣本研究。Cucchiara等[12]對167例TIA患者的研究顯示，LP-PLA2與復發性卒中和死亡存在相關性；Delgado等[13]研究顯示，LP-PLA2水平與30 d內腦血管事件復發相關。本研究結果顯示，血清LP-PLA2水平升高是TIA和輕型卒中治愈90 d內終點事件的風險因素，與上述研究結論一致。目前，關于血清LP-PLA2水平預測終點事件發生風險的參考區間尚未有一致標準。國內《脂蛋白相關磷脂酶A2臨床應用專家建議》參考國外研究建議將LP-PLA2<200 μg/L定義為正常水平，200～223 μg/L定義為中度升高，≥223 μg/L定義為明顯升高，本研究采用ROC曲線確定血清LP-PLA2預測TIA和輕型卒中治愈90 d內終點事件發生的最佳截斷值為228.2 μg/L，與國內指南223 μg/L明顯升高的界值基本一致。提示在未確定本地區血清LP-PLA2界值的情況下，可借鑒采用國內專家建議LP-PLA2明顯升高的區間值。LP-PLA2水平明顯升高的TIA和輕型卒中治愈患者90 d內終點事件的發生風險顯著增高。

血液中的LP-PLA2主要與低密度脂蛋白結合。理論上降低血液LP-PLA2水平、減少局部炎癥反應及巨噬細胞凋亡、穩定動脈粥樣硬化斑塊，可減少血管事件的發生率。但近年來臨床研究顯示，應用LP-PLA2選擇性抑制劑(如darapladib)并未使所有冠脈疾病患者明顯受益[14]。提示LP-PLA2可能僅僅是動脈粥樣硬化斑塊不穩定的標志，在動脈粥樣硬化血栓事件中可能并不發揮全部病理生理作用。他汀類藥物可通過調脂、抗感染、抗氧化應激、抗動脈粥樣硬化、抑制斑塊內血管新生及改善血管內皮功能，延緩動脈粥樣硬化進展，穩定易損斑塊及防止血栓形成的作用。本研究結果顯示，他汀類藥物治療是TIA和輕型卒中90 d內終點事件的保護性因素。對臨床因素進行平衡后，他汀類藥物治療和LP-PLA2水平升高未顯示出重疊，說明他汀類藥物對TIA和輕型卒中患者90 d內終點事件的保護性作用獨立于LP-PLA2水平升高。提示即使血清LP-PLA2未明顯升高的患者，采用他汀類藥物治療仍可降低終點事件的風險。