舒利迭聯合三拗片治療支氣管哮喘患兒療效觀察及血清IL-17、IL-35水平變化

李連家

(聊城市第二人民醫院，山東聊城252600)

支氣管哮喘是以氣道高反應性和氣道慢性炎癥為主要改變的一種異質性疾病，多發于冬春季節，各個年齡段均可以發生，尤其以兒童發病率最高。支氣管哮喘主要臨床表現為反復發作的咳嗽、喘息、胸悶、氣促等，嚴重者可以導致肺動脈高壓、肺心病、心力衰竭等嚴重并發癥，給患者及家庭帶來極大的影響。研究顯示，支氣管哮喘發生發展過程中有多種細胞及細胞因子參與，其中Th1/Th2 細胞失衡發揮了重要作用[1]。但是，近年發現單純用Th1/Th2細胞失衡尚不能徹底闡明哮喘免疫調節紊亂的發生機制。白細胞介素17(IL-17) 是Th17 細胞分泌的最重要細胞因子，作用于氣道可產生和放大局部炎癥反應；白細胞介素35(IL-35) 則是由 Treg 細胞分泌具有負調節作用的細胞因子，影響IL-17因子合成及分泌。因此，支氣管哮喘患兒Th17 /Treg 細胞失衡及血清IL-17、IL-35變化成為哮喘免疫反應研究的熱點[2,3]。舒利迭是臨床治療支氣管哮喘的常用藥物，可以擴張支氣管、減少氣道炎癥反應，降低氣道高反應性；三拗片根據中醫理論研制而成，具有宣發肺氣，通暢肺絡的作用。本文觀察舒利迭聯合三拗片治療支氣管哮喘患兒的臨床療效，并檢測其血清IL-17、IL-35水平的變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年12月～2019年6月在聊城市第二人民醫院小兒科進行治療的支氣管哮喘急性發作患兒136例，納入標準:①均符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南( 2016年版)》中的支氣管哮喘的診斷標準；②均為急性發作期；③入組前1個月內未系統應用抗哮喘藥物治療；④所有治療征得患兒家屬同意簽署知情同意書，并經醫院醫學倫理委員會批準。排除標準:①合并嚴重心、肺疾病患兒；②合并支氣管肺發育不良或鼻甲肥厚等其他呼吸道疾病；③對研究藥物有過敏史患兒；④治療依從性差的患兒。136例患兒按照治療藥物不同分為兩組。觀察組68例，男41例、女27例，年齡2～12(7.53±0.57)歲，身高86～163(127.31±14.32)cm，體質量11～47(28.36±4.15)kg。對照組68例，男39例、女29例，年齡2～13(7.49±0.51)歲，身高84～159(125.81±13.22)cm，體質量11～48(29.05±4.21)kg。兩組性別、年齡、身高、體質量以及臨床癥狀體征等比較無統計學差異(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予吸氧、解痙、平喘、化痰、常規補液和維持水電解質、酸堿平衡等常規治療，對存在感染的患兒同時采用相應抗生素治療。對照組在常規治療的基礎上加用舒利迭(葛蘭素史克公司,生產批號B091840)，每次1吸，2次/d。觀察組在對照組治療基礎上加用三拗片 (濟川藥業集團有限公司，國藥準字220090708)口服，<3歲，0.5 g/次，2次/d；3～6歲，0.5 g/次，3次/d；>6歲,1.0 g/次，3次/d，7 d為1個療程。兩組均治療2個療程。

1.3 肺功能檢測 治療前后采用肺功能電子測量儀測定患兒第1秒用力呼氣量(FEV1)、肺活量(FVC)，分別于8：00和20：00測量呼氣高峰流量(PEF)，計算PEF變異率(PEFR)，PEFR=2×(PEFmax-PEFmin)/(PEFmax+PEFmin)×100%；其中，PEFmax為20：00測量PEF值，PEFmin為8：00測量PEF值。

1.4 血清IL-17、IL-35水平檢測 治療前后抽取患者肘靜脈血5 mL，1 500 r/min離心5 min，提取血清，-70 ℃冰箱放置后統一待測，采用酶聯免疫法測定血清IL-17、IL-35水平。

1.5 臨床療效判定 參考中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組制定的療效標準[4]：完全緩解：經過治療后臨床癥狀完全緩解，FEV1增加量≥ 35%，PEFR<20%；顯效：經治療臨床癥狀顯著改善，25%≤FEV1增加量<35%，PEFR≥20%；有效：經過治療臨床癥狀得到改善，15%≤FEV1增加量<25%，PEFR>20%；無效：經過治療臨床癥狀未得到改善，或者加重，FEV1增加量<15%。總有效率=(完全緩解+顯效+有效)/總例數×100%。治療后觀察兩組患兒過敏、心慌、汗多、腹瀉等不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組治療前后肺功能檢測指標比較 兩組治療前FEV1、FVC、PEFR比較無統計學差異(P均>0.05)。與治療前比較，兩組治療后FEV1、FVC、PEFR均升高(P均<0.05)；且治療后觀察組FEV1、FVC、PEFR高于對照組，差異有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后肺功能檢測指標比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.2 兩組治療前后血清IL-17、IL-35水平比較 兩組治療前血清IL-17、IL-35水平比較無統計學差異(P均>0.05)。與治療前比較，治療后兩組血清IL-17降低、IL-35升高(P均<0.05)；且治療后兩組血清IL-17、IL-35水平比較差異有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

組別nIL-17治療前 治療后 IL-35治療前 治療后 觀察組 68 116.32±15.02 64.19±9.77?#134.26±25.67 216.38±36.18?#對照組68 121.41±16.57 88.29±11.27139.71±26.71 187.64±29.46

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組臨床療效及不良反應比較 觀察組完全緩解18例、顯效22例、有效26例、無效2例，總有效率94.1%；對照組完全緩解13例、顯效27例、有效19例、無效9例，總有效率86.8%；治療后觀察組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。觀察組未出現明顯不良反應，對照組有心慌2例、汗多1例，兩組不良反應發生率無統計學差異(P>0.05)。

3 討論

支氣管哮喘是臨床上一種常見病、多發病，屬于免疫變態反應疾病。支氣管哮喘主要表現為氣道高反應性和氣道炎癥，發病機制復雜，與環境、遺傳、免疫等多種因素有關，發病過程中有多種細胞及其分泌的細胞因子參與。支氣管哮喘多發生于兒童，目前臨床治療主要以抗氣道炎癥反應為主，目的是保護肺功能、控制臨床癥狀[5]。舒利迭是臨床治療支氣管哮喘的常用藥物，主要由沙美特羅、丙酸氟替卡松組成。沙美特羅作用于炎癥細胞，抑制其釋放炎癥介質，減少氣道高反應性，降低血管通透性，減少炎癥細胞的滲出，從而抑制氣道重構；沙美特羅作用時間≥12 h, 可長效抑制肥大細胞介質，持續發揮擴張支氣管作用，能快速緩解臨床癥狀。丙酸氟替卡松屬于糖皮質激素，具有激素類抗炎作用，可以干擾白三烯與前列腺素的合成，抑制細胞因子的生成，減少微血管滲漏，減輕炎癥反應，因此具有抗炎、改善肺功能作用，并且臨床應用不良反應少[6]。但是，臨床長期治療實踐顯示單純應用舒利迭治療支氣管哮喘療效仍不夠理想。祖國醫學在治療支氣管哮喘方面積累了豐富的經驗。三拗片根據中醫理論研制而成，主要成分為麻黃、苦杏仁、甘草、干姜等，具有宣發肺氣、通暢肺絡的作用，對風寒襲肺證有良好療效。麻黃、杏仁、甘草可宣肺降逆、止咳平喘、宣肅平衡，使肺氣宣發、肺絡通暢[7]；干姜具有溫肺化飲、溫中止嘔之功效。現代藥理研究[8]證實，麻黃對于支氣管炎癥的抗菌、抗炎作用明顯，麻黃提取物麻黃堿可以明顯抑制銅綠假單胞菌和金黃色葡萄球菌生長繁殖，減輕支氣管炎性細胞浸潤，降低哮喘支氣管局部IL-5濃度，減輕氣管黏膜上皮損傷；苦杏仁具有明顯抗炎、止咳化痰作用，減輕咳嗽癥狀; 甘草具有免疫調節作用，對呼吸道多種常見致病菌有抑制作用。本研究在舒利迭治療支氣管哮喘患兒的基礎上聯合三拗片治療，顯示兩藥聯合治療觀察組患兒的FEV1、FVC、PEFR較單純舒利迭治療對照組患兒均升高，肺功能明顯改善；觀察組、對照組治療后總有效率分別為94.1%、86.8%，觀察組總有效率高于對照組。

既往研究顯示，Th1細胞/Th2細胞失衡對支氣管哮喘的發生發展有重要作用。但近年發現，哮喘免疫調節過程異常單純用Th1/Th2細胞失衡不能徹底闡明，其中還可能伴隨Th17/Treg細胞失衡。IL-17是由一種由Th17細胞分泌的促炎因子，參與中性粒細胞的增殖、活化和趨化過程，可促進中性粒細胞聚集于氣道內，促使氣道上皮細胞過度分泌黏液。IL-17可以聯合多種細胞因子，促使氣道炎癥的級聯反應，從而導致氣道高反應性[9,10]。IL-17還可以作用于嗜酸粒細胞的細胞膜受體，使患者產生激素抵抗性哮喘[11]。有學者研究顯示，血清IL-17在哮喘患兒急性發作時明顯升高，其與機體炎癥反應程度一致[12]。IL-35是一種由Treg細胞分泌的細胞因子，主要發揮免疫負調節作用。IL-35可促進Treg和Th1細胞增殖分化，相反對Th17細胞則起抑制作用。研究表明，多種自身免疫性疾病均存在Treg 細胞減少或功能下降[13]。動物實驗顯示，哮喘模型小鼠氣道有明顯炎性改變，氣道黏膜局部大量炎性細胞聚集，黏膜下水腫明顯，氣道存在分泌物阻塞；而將IL-35蛋白注入哮喘小鼠氣道后，則氣道炎癥迅速減輕，肺功能明顯改善[14]。也有研究將IL-35蛋白注入哮喘模型小鼠氣道后發現，小鼠肺泡灌洗液中的炎性細胞因子水平明顯降低，氣道高反應性也相對減輕[15]。有研究發現，支氣管哮喘患兒FEV1/FVC%與血清IL-17水平呈負相關，與IL-35水平呈正相關，血清IL-17、IL-35可以反映哮喘患兒氣道高反應的程度[16]。本結果研究顯示，兩組治療后血清IL-17水平明顯降低、IL-35水平明顯升高，且觀察組血清IL-17、IL-35水平變化較對照組更明顯，證實舒利迭聯合三拗片治療可以更好地改善支氣管哮喘患兒血清IL-17、IL-35因子平衡。

綜上所述，舒利迭聯合三拗片可以增強支氣管哮喘患兒的肺功能，提高臨床療效，其作用機制與改善血清IL-17、IL-35因子平衡有關。