Kv7通道在精神疾病中的作用研究進展

王井，孫福生

(1 青島大學藥學院，山東青島266021；2 青島市市立醫院)

Kv7通道是一種慢激活、非失活、慢去活的電壓門控鉀離子通道，這種通道能夠被M型受體激動劑毒蕈堿抑制，因此Kv7通道也被稱為M通道[1]。激活Kv7通道可導致細胞膜超極化，抑制神經元重復放電，減少放電頻率，使膜電位向靜息電位方向移動，降低神經元興奮性[2]。Kv7家族包括Kv7.1～Kv7.5 5個成員：Kv7.1主要分布在心臟組織，Kv7.2～Kv7.5主要分布在中樞神經系統。Kv7.3可以與Kv7.2、Kv7.4或Kv7.5相結合形成功能性異源聚合通道，這些通道都能在神經組織中表達；Kv7.2和Kv7.3通道組成的四聚體是構成M通道的分子基礎[3]。調節Kv7通道，為神經元異常興奮性為代表的疼痛和癲癇等疾病提供了新的治療方案[4,5]。瑞替加濱是首個經美國FDA批準使用的Kv7通道開放劑，用于癲癇部分性發作的輔助治療；瑞替加濱及其衍生物氟吡汀也被證明是一類有效的止痛藥[6]。此外，臨床前研究顯示，Kv7通道在神經元異常興奮為特征的精神疾病的發生及治療中發揮重要作用，為這些疾病的治療提供了新思路。現就Kv7通道在幾種常見精神疾病中的作用綜述如下。

1 Kv7通道與躁狂癥

躁狂癥是由于中樞多巴胺能通路活動增加所致，增加多巴胺能神經傳遞的藥物可誘發躁狂，而降低多巴胺功能的藥物則可減輕躁狂癥狀。Dencker等[9]認為，Kv7通道的激活削弱了重復放電活動，從而潛在地限制了爆發放電活動的產生，進而抑制了多巴胺能神經的傳遞，由此產生了抗躁狂作用。Redrobe等[8]研究也表明，瑞替加濱可能是通過在Kv7.2/Kv7.3通道上直接作用，減少了去極化和突觸前毒蕈堿受體激活引起的大鼠紋狀體突觸多巴胺釋放，從而產生了抗躁狂作用。

多項代謝神經影像學研究表明，躁狂癥患者的代謝活動發生了改變[10]。2-脫氧葡萄糖作為大腦代謝活動的一個標志，AMPH和CDP聯合給藥能增強其在紋狀體、皮層和丘腦的攝取，而瑞替加濱和ICA-27243都能逆轉這種作用,而且這兩種Kv7通道開放劑都能劑量依賴性地增加前額葉皮質和海馬磷酸化糖原合成激酶-3β水平，這是抗躁狂藥物共有的特點[11]。這些研究都強調了Kv7通道開放劑對躁狂癥治療的潛力。

2 Kv7通道與焦慮癥

在XE-991敏感的焦慮模型中,瑞替加濱在零迷宮和埋珠實驗中均表現出劑量依賴的抗焦慮作用。BMS-204352的左旋異構體在相同焦慮模型中表現出相似的抗焦慮作用，而這兩種化合物都是在不影響動物正常活動水平的劑量下產生作用的，表明沒有潛在運動能力降低所造成的混淆效應[4,12]。

5-羥色胺是中樞神經系統中一種重要的單胺類神經遞質，主要參與情緒調節、學習記憶等。5-羥色胺能神經元和5-羥色胺受體集中分布在中縫背核(DRN)和中縫中核(MRN)，DRN神經元過度興奮是焦慮狀態的一個生理特征。長期處于焦慮和恐懼情緒會導致5-羥色胺能神經元興奮性增加，DRN附近的5-羥色胺水平也增加。因此，抑制DRN神經元的興奮性，減少DRN投射通路的5-羥色胺能系統活動，可產生相應的抗焦慮作用[13]。Kv7通道存在于5-羥色胺能神經元中，并能調節5-羥色胺能神經傳遞[12]。在急性焦慮模型大鼠DRN腦片上應用瑞替加濱，對5-羥色胺能DRN神經元的放電頻率有很強的抑制作用[4]。Zhao等[14]也發現，在急性分離的DRN腦片上，瑞替加濱能夠明顯增加5-羥色胺能神經元的M電流,使細胞膜超極化,抑制神經元自發放電,此抑制作用可被M通道阻斷劑XE-991逆轉。

外側韁核(LHB)與焦慮癥的發病密切相關。Kang等[15]研究發現，在乙醇戒斷過程中，大鼠焦慮水平升高，LHB神經元活性升高，M通道表達降低；瑞替加濱可通過激活M通道，抑制LHB神經元活性，緩解焦慮樣行為。這表明LHB中的M通道在乙醇戒斷后的焦慮相關行為中起著重要作用，這為乙醇戒斷焦慮癥的治療提供了一個新思路。

3 Kv7通道與抑郁癥

中腦腹側被蓋區(VTA)多巴胺系統在抑郁癥的發病與治療中發揮了關鍵作用,社交挫敗模型小鼠VTA區多巴胺能神經元的興奮性升高，表現為放電頻率提高，爆發放電增多[16]。VTA區多巴胺能神經元的興奮性可被眾多膜受體和離子通道影響，其中VTA區多巴胺能神經元鉀通道表達的改變與社交挫敗模型小鼠的抑郁行為具有明顯相關性，提高VTA區鉀通道的數量可以逆轉多巴胺能神經元的過度興奮而改善動物的抑郁樣行為[17]。Krishnan等[18]將社交挫敗模型小鼠分為易感型和非易感性，易感型小鼠表現出體質量和糖水偏好降低的抑郁樣行為，非易感型小鼠則更多的表現出焦慮樣行為。Friedman等[19]通過制備VTA腦片發現，Kv7通道開放劑氟吡汀、瑞替加濱以及BMS-204352均能劑量依賴性地降低易感小鼠VTA區多巴胺能神經元的興奮性；將這三種藥物微量注射入易感小鼠VTA區后，行為學結果顯示易感小鼠的糖水偏好和社會回避行為都得到了改善。

Krishnan等[18]將易感型和非易感型兩種抑郁模型動物的基因表達譜進行了對比，結果在非易感型抑郁模型中VTA Kv7.3表達增加，而易感型抑郁模型中無此現象。孫暉[17]研究發現，社交挫敗模型小鼠VTA Kv7.4的基因和蛋白表達量均低于對照組，并且Kv7.4的基因表達量與多巴胺能神經元的放電頻率呈負相關，利用法舒地爾選擇性地激活Kv7.4通道可逆轉社交挫敗模型小鼠的抑郁樣行為。

大量研究表明，抑郁癥患者體內促炎細胞因子升高，抑制炎性細胞因子的藥物可改善抑郁癥癥狀。Feng等[20]建立了慢性高脂飲食誘導的神經炎癥模型，該模型小鼠表現出抑郁樣行為，且前額葉皮層錐體細胞的神經元興奮性增強,而Kv7通道開放劑瑞替加濱可逆轉這些抑郁樣行為和生理改變。

4 Kv7通道與精神分裂癥

Kv7通道受多個精神分裂癥易感基因的調控，如磷脂酰肌醇-4-磷酸5-激酶Ⅱα(PIP5K2A)。PIP5K2A能夠激活異源的Kv7.2/Kv7.3和Kv7.3/Kv7.5，而精神分裂癥相關突變體(N251S)PIP5K2A不能有效激活這些通道，(N251S)PIP5K2A激活M通道功能的缺失與精神分裂癥的臨床表現有關，說明Kv7通道參與了精神分裂癥相關的病理過程[21]。

5 Kv7通道與其他精神疾病

除以上幾種精神疾病外，Kv7通道還被發現與自閉癥以及乙醇使用障礙等精神疾病有關。自閉癥是一類因神經系統失調而導致的廣泛性發育障礙性疾病，被認為是由多種因素以復雜的方式相互作用引起的。由離子通道缺陷引起的星形膠質細胞依賴的突觸功能異常和中樞神經系統的發育異常，是引起自閉癥譜系障礙的一個假說。Schmunk等[22]認為，離子通道功能障礙很可能會提高孤獨癥的易感性； Gilling等[23]研究發現，Kv7.3/Kv7.5功能異常與某些形式的自閉癥譜系障礙及其他精神障礙的發病有關；Daghsni等[24]發現，自閉癥患者的Kv7.3存在異常。另外，McGuier等[25]發現Kv7.2/Kv7.3參與了飲酒的調控，長期飲酒會在Kv7通道內產生神經適應。全身給予以及伏隔核微量注射瑞替加濱均可減少長期間歇性接觸模型大鼠的自愿飲酒行為，并且瑞替加濱在飲酒表型較重的Wistar大鼠中的作用更好。但在曠場實驗中瑞替加濱沒有影響飲酒大鼠在中心和周邊區域的活動時間，表明瑞替加濱不是通過抗焦慮作用發揮效果。McGuier等[26]還發現，中腦Kv7.4表達水平與乙醇攝入量呈負相關，全身給予新型Kv7.2/Kv7.4通道開放劑ML213能降低酒精攝入。

神經元的異常興奮性電活動是導致精神疾病的基本神經生物學基礎，Kv7在調節神經細胞興奮性電活動方面發揮重要作用。現有研究顯示,Kv7通道在躁狂癥、焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥等神經元異常興奮性精神疾病的發病和治療過程中發揮重要作用，明確Kv7通道與精神疾病的關系將進一步促進精神疾病治療的發展。