纈沙坦在2型糖尿病腎病患者治療中的應(yīng)用效果及機制探討

王飛，孫偉，張峰

(淮北市人民醫(yī)院，安徽淮北235000)

糖尿病腎病(DN)是2型糖尿病的嚴重并發(fā)癥之一，發(fā)病原因復雜，是糖脂代謝紊亂、腎臟血流動力學改變、固有免疫系統(tǒng)異常、微炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等多種因素共同參與的結(jié)果，最終導致腎間質(zhì)纖維化[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，構(gòu)成腎小球濾過屏障的足細胞損傷可促進DN病程進展。足細胞由腎小球臟層上皮細胞高度分化而來，血管緊張素Ⅱ可激活腎小球足細胞蛋白激酶C活性，并可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)而誘導足細胞凋亡[2]。纈沙坦是一種血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，對腎小球具有一定的保護作用[3]；但是，其對DN的治療效果及機制尚不明確。2016年1月～2018年12月，我們觀察了纈沙坦在2型糖尿病所致DN中的應(yīng)用效果，并探討其可能的機制。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取同期淮北市人民醫(yī)院收治的108例DN患者，均符合2型糖尿病腎病的診斷標準，無急慢性腎炎，近期未使用過腎毒性藥物，排除對纈沙坦過敏及合并嚴重感染、惡性腫瘤及精神異常者，患者均簽署知情同意書。將患者按隨機數(shù)字表法分為兩組，每組54例。觀察組男32例、女22例，年齡(44.14±14.84)歲；病程為(11.83±2.55)；對照組男30例、女24例，年齡(46.68±14.43)歲，病程(12.58±4.32)年。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，兩組一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組接受常規(guī)治療，給予飲食控制、合理運動及藥物降糖治療，注意避免發(fā)生低血糖。觀察組采用常規(guī)治療聯(lián)合纈沙坦治療， 80～160 mg/d，頓服。兩組療程均為3個月。

1.3 血壓、血糖及腎功能檢測方法 治療前后患者于安靜狀態(tài)下，采用臺式水銀血壓計測量收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)；治療前后留取患者24 h尿液，采用速率散射比濁法檢測尿微量蛋白，試劑盒購自美國德靈公司，按照試劑盒說明書操作；治療前取患者空腹靜脈血，采用7600型全自動生化分析儀檢測血肌酐(Scr)、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)。

1.4 血清炎性、氧化應(yīng)激、促纖維化及脂肪相關(guān)因子檢測方法 治療前取患者空腹靜脈血，采用雙抗體夾心ELISA法檢測炎性因子血清腫瘤壞死因子受體(TNFR1)、氧化應(yīng)激因子丙二醛(MDA)、促纖維化因子[血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP9)]、脂肪相關(guān)因子[脂聯(lián)素(APN)、內(nèi)臟脂肪素(Visfatin)]。儀器選用ELX800型全自動酶標儀(美國BIO-TEK公司)，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴格按說明書進行操作。

2 結(jié)果

2.1 兩組血壓、血糖及腎功能比較 見表1。

表1 兩組血壓、血糖及腎功能比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2 兩組血清炎性、氧化應(yīng)激、促纖維化及脂肪相關(guān)因子水平比較 見表2。

表2 兩組血清TNFR1、MDA、VEGF、MMP9、Visfatin、APN水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

3 討論

DN是糖尿病患者常見的微血管并發(fā)癥，發(fā)病率高達30%。其臨床表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、高血壓等癥狀[4]，當病情進展至終末期腎病時可導致患者死亡。研究認為，高血糖是DN發(fā)生、進展的驅(qū)動力，DN與長期高血糖狀態(tài)下導致的腎臟血流動力學改變、免疫炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激損傷密切相關(guān)[5]。

有研究發(fā)現(xiàn)，腎小球足細胞是高度分化的腎小球臟層上皮細胞，參與構(gòu)成腎小球濾過屏障[6]。長期高血糖狀態(tài)下血管緊張素Ⅱ水平升高，引起血壓上升，因此糖尿病患者多伴有高血壓[7]。血管緊張素Ⅱ可激活腎小球足細胞蛋白激酶C活性而誘導足細胞凋亡，進而引起腎小球濾過功能下降[8]。纈沙坦屬于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類降壓藥，臨床常用于高血壓的治療，其抑制血管緊張素Ⅱ的藥理作用又對腎小球產(chǎn)生一定的保護作用[9]。本研究觀察組治療后血壓、24 h尿蛋白、Scr、FPG、HbA1c水平均低于對照組。這表明采用纈沙坦輔助治療DN有助于控制血糖、血壓、保護腎功能，延緩DN的病程進展。這是由于纈沙坦具有雙重降壓作用，一方面通過拮抗血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合產(chǎn)生抑制血管收縮作用，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性；一方面促進血管緊張素Ⅱ與其抗體2的結(jié)合，產(chǎn)生舒血管效應(yīng)，進而降低腎小球壓力，保護腎功能[10]。

TNFR1屬于Ⅰ型跨膜糖蛋白，是炎癥因子TNF-α路徑中的組成部分，廣泛分布于正常細胞表面，通過與三聚體TNF-α結(jié)合而介導細胞凋亡[11]。有研究認為，血清高水平TNFR1是DN的獨立預測因子，比蛋白尿的預測作用更靈敏[12]。本研究中觀察組血清TNFR1低于對照組，提示采用纈沙坦輔助治療DN更有助于保護腎功能。

氧化應(yīng)激損傷是DN的重要發(fā)病機制之一，構(gòu)成腎小球濾過屏障的足細胞凋亡后從基底膜脫落，導致足細胞數(shù)目減少、足突融合甚至消失，進而導致腎小球纖維化[13]。在趨化因子作用下，巨噬細胞介導VEGF、MMP9等促纖維化因子釋放，MDA等氧化應(yīng)激相關(guān)因子進一步加重腎損傷[14]。本研究觀察組血清VEGF、MMP9、MDA低于對照組，提示采用纈沙坦輔助治療DN可能是通過抑制腎小球纖維化和氧化應(yīng)激損傷而發(fā)揮腎功能保護作用。

Visfatin是由白色脂肪組織分泌的細胞因子，可作用于瘦素受體，激活胰島素，參與調(diào)解糖脂代謝，有助于血糖水平的控制[15]。APN是由脂肪組織分泌的內(nèi)源性生物活性多肽，可改善糖尿病患者的胰島素抵抗和動脈粥樣硬化，并參與調(diào)節(jié)脂肪酸氧化和糖代謝[16]。本研究觀察組治療后血清Visfatin、APN水平高于對照組，提示采用纈沙坦輔助治療DN可能是通過促進脂肪組織分泌內(nèi)源性生物活性物質(zhì)而糾正紊亂的糖脂代謝狀態(tài)。

綜上所述，纈沙坦輔助治療2型糖尿病所致DN，可有效控制患者血壓、血糖，降低血清TNFR1、MDA、VEGF、MMP9水平而提高血清Visfatin、APN水平，通過調(diào)控炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、促纖維化、脂肪相關(guān)因子等保護患者腎功能。