苯磺酸左旋氨氯地平治療高血壓合并頸動脈硬化老年患者近遠(yuǎn)期效果觀察

傅求真，寇丹，白玉蓉

(中國人民解放軍火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心，北京100088)

高血壓為臨床上常見的一種心血管系統(tǒng)病變，以中老年人為主要發(fā)病群體[1，2]。但近年來，隨著生活節(jié)奏的加快、飲食脂質(zhì)水平升高以及遺傳、環(huán)境等諸多因素的共同作用下，使我國高血壓發(fā)病年齡表現(xiàn)出明顯的年輕化，臨床發(fā)病率也呈逐漸升高趨勢[3，4]。高血壓屬于慢性疾病，是心腦血管事件的危險因素，其慢性合并癥較隱匿，其中以動脈粥樣硬化等大血管病變最為常見。頸動脈粥樣硬化(CAS)為高血壓的常見大血管合并癥之一，是誘發(fā)及促進(jìn)高血壓病情進(jìn)展的一項(xiàng)主要誘因，亦為腦梗死的主要誘因[5，6]。血管內(nèi)皮素1(ET-1)為血管功能的重要調(diào)節(jié)因子，對于維持血管張力及心血管系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)具有重要作用；血清胱抑素C(Cys-C)廣泛存在于人體的各種體液中，其與組織蛋白酶、血清同型半胱氨酸(Hcy)等共同作用，在動脈血管損傷及其相關(guān)病變中發(fā)揮重要作用；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)為臨床上常用的炎性反應(yīng)監(jiān)測指標(biāo)，可反映血管損傷誘發(fā)的炎性反應(yīng)程度。目前，臨床上主要通過控制血壓、調(diào)節(jié)血脂、抗血小板聚集等聯(lián)合用藥對高血壓合并CAS進(jìn)行治療。苯磺酸左旋氨氯地平(ABT)為鈣內(nèi)流阻滯劑，可直接舒張血管平滑肌，具有較好的抗高血壓功效。為了研究ABT對于高血壓合并CAS的近遠(yuǎn)期療效及其作用機(jī)制，我們特開展本次專項(xiàng)研究。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，收集2015年1月～2016年1月門診治療的高血壓合并CAS患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國高血壓防治指南》中的診斷與分級標(biāo)準(zhǔn)[7]；②經(jīng)本院彩色多普勒超聲檢查明確存在頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)增厚、頸動脈狹窄或可見粥樣硬化斑塊；③在本院的就診、治療及相關(guān)檢查資料齊全；④入組前無本次研究涉及藥物應(yīng)用史；⑤年齡≥65歲；⑥簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并惡性腫瘤；②肝、腎、肺等重要臟器嚴(yán)重功能不全或存在重癥器質(zhì)性病變；③處于心腦血管事件急性期、感染性疾病急性期；④處于重大創(chuàng)傷、外科手術(shù)恢復(fù)期；⑤合并精神系統(tǒng)疾病、意識功能障礙、認(rèn)知功能障礙；⑥對于本研究應(yīng)用藥物有過敏史。共選取符合標(biāo)準(zhǔn)者312例，根據(jù)治療方法不同分為觀察組和對照組各156例。觀察組中男72例、女84例，年齡(74.03±5.89)歲，高血壓Ⅰ級69例、Ⅱ級87例，有腦梗死病史78例，合并高脂血癥36例、冠心病18例、糖尿病39例，有吸煙史42例、長期飲酒史36例。對照組中男75例、女81例，年齡(73.21±5.31)歲，高血壓Ⅰ級72例、Ⅱ級84例，有腦梗死病史75例，合并高脂血癥33例、冠心病21例、糖尿病36例，有吸煙史45例、長期飲酒史33例。兩組一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組采取常規(guī)臥床休息、限制氯化鈉攝入量，同時給予阿托伐他汀鈣20 mg/次，1次/d，口服。對照給予厄貝沙坦150 mg/次，1次/d，口服；觀察組給予ABT 2.5 mg/次，1次/d，口服。兩組均連續(xù)治療6個月為一療程，在未見病情明顯進(jìn)展、無急性心腦血管不良事件發(fā)生的前提下均維持上述治療方法3年。研究小組每月通過電話隨訪了解患者遵醫(yī)囑用藥情況，患者每3個月到院復(fù)查血壓水平，每6個月通過彩色多普勒超聲復(fù)查CAS指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 于治療前及治療一療程后，觀察兩組血壓、血脂、血清相關(guān)因子水平；隨訪3年，觀察兩組CAS指標(biāo)變化。

1.3.1 血壓 使用電子血壓表測量患者收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)，測量時患者取坐位，坐于有靠背的椅子，避免餐后30 min內(nèi)測量，測量3次取均值。

1.3.2 血脂 使用AU2700型全自動生化分析儀檢測血脂指標(biāo)，包括血清總膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)。

1.3.3 血清ET-1、Cys-C、hs-CRP 采集患者空腹外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min離心取得血清；采用ELISA法檢測血清ET-1、Cys-C、hs-CRP，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，按說明書操作。

1.3.4 CAS指標(biāo) 應(yīng)用Siemensacuson X150型彩色多普勒超聲診斷儀檢測，探頭頻率設(shè)置為7.0～12.0 MHz。患者取平臥位，使用頸枕抬高頸部將頭部盡量后仰，充分顯露頸部；沿頸動脈走行從下至上掃描，獲取清晰圖像后，測量患者雙側(cè)頸動脈斑塊面積、斑塊厚度、頸動脈狹窄度、IMT，雙側(cè)頸動脈狹窄者取均值。

1.3.5 用藥安全性 紀(jì)錄兩組治療期間各項(xiàng)不良反應(yīng)，計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血壓比較 治療前，兩組血壓水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，兩組SBP、DBP均低于治療前，且觀察組均低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血壓比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點(diǎn)比較，#P<0.05。

2.2 兩組治療前后血脂水平比較 見表2。

表2 兩組治療前后血脂水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點(diǎn)比較，#P<0.05。

2.3 兩組治療前后血清ET-1、Cys-C、hs-CRP水平比較 見表3。

表3 兩組治療前后血清ET-1、Cys-C、hs-CRP水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點(diǎn)比較，#P<0.05。

2.4 兩組治療前后CAS指標(biāo)比較 見表4。

表4 兩組治療前后CAS指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時點(diǎn)比較，#P<0.05。

2.5 兩組治療期間藥物不良反應(yīng)比較 觀察組治療期間出現(xiàn)腹瀉3例、惡心嘔吐9例、頭暈6例、頭痛6例、水腫1例，不良反應(yīng)發(fā)生率6.03%；對照組治療期間出現(xiàn)乏力3例、腹瀉3例、惡心嘔吐6例、頭暈3例、頭痛6例、水腫8例，不良反應(yīng)發(fā)生率18.59%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

高血壓患者血壓長期處于高水平，可使動脈壁彈性降低，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮組織損傷，誘發(fā)炎性反應(yīng)，引起血小板過度聚集與血液中脂質(zhì)沉淀，從而形成動脈粥樣硬化。IMT是反映頸動脈與全身主要動脈硬化程度的早期觀察指標(biāo)。有研究表明，IMT每上升1個標(biāo)準(zhǔn)差，則心腦血管事件的發(fā)生率隨之升高1.36倍[8]。CAS為心腦病變的必經(jīng)階段，因此觀察頸動脈狹窄程度、頸動脈粥樣硬化斑塊的大小等情況是評估心腦血管疾病的重要指標(biāo)。Cys-C為半胱氨酸蛋白酶的抑制劑，可調(diào)節(jié)半胱氨酸蛋白酶活性，維持細(xì)胞外基質(zhì)的合成與降解機(jī)制的平衡；并可影響中性粒細(xì)胞的吞噬作用、趨化作用及其正常遷移，從而參與到炎性反應(yīng)過程中并發(fā)揮促進(jìn)作用[9，10]。Cys-C經(jīng)腎降解，當(dāng)血管功能異常時，腎內(nèi)動脈血管亦隨之發(fā)生硬化，使Cys-C的腎內(nèi)降解水平下降，其血清水平相應(yīng)升高。因此，Cys-C是心腦血管疾病與腎損傷的重要檢測指標(biāo)。同時，Cys-C是一項(xiàng)重要的炎癥因子，與其降解的產(chǎn)物一同參與到炎性反應(yīng)過程中，起到加快動脈粥樣硬化的進(jìn)程與硬化程度的作用。炎性反應(yīng)為CAS形成與演進(jìn)的重要誘因，hs-CRP為臨床常用的炎癥因子，能夠客觀反映CAS患者的炎癥程度[11]。ET-1是反映血管內(nèi)皮功能的因子，當(dāng)血管內(nèi)皮損傷時ET-1可出現(xiàn)過高表達(dá)[12，13]。

高血壓合并CAS患者為腦梗死的高危人群，老年患者的血管彈性逐漸降低，腎功能等諸多機(jī)體功能開始進(jìn)入衰退期，且多合并有其他慢性基礎(chǔ)性疾病，從而使心腦血管急危重癥的發(fā)生風(fēng)險升高。鈣離子拮抗劑為目前臨床上常用的一線降壓藥物。氨氯地平為第三代長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可分為右旋體、左旋體，其中左旋體的活性可達(dá)右旋體的一千倍。 ABT擴(kuò)張血管作用明確，可平穩(wěn)降低血壓水平，且不良反應(yīng)少[14，15]。因此，更適用于老年患者的臨床治療。其長期應(yīng)用對血糖水平無不良影響，不會引發(fā)胰島素抵抗，適用于合并糖尿病的患者。ABT在降血壓過程中不會使進(jìn)入心、腦、腎等人體重要器官的血流量減少，對于心臟、房室間傳導(dǎo)功能與心肌的收縮力無明顯不良影響。其口服給藥時吸收速度較慢，具有長效且血壓波動幅度小的優(yōu)點(diǎn)，可通過代謝產(chǎn)物排出體外，因此適用于合并腎功能不全的患者。高血脂為高血壓與CAS的一項(xiàng)共同致病基礎(chǔ)，因此調(diào)節(jié)血脂水平是高血壓合并CAS治療中的重要組成部分。阿托伐他汀為臨床常用的調(diào)節(jié)血脂水平類藥物，其在調(diào)節(jié)血脂的同時還可改善血管內(nèi)皮功能、動脈的順應(yīng)性從而起到協(xié)同降低血壓的作用；ABT本身并無調(diào)節(jié)血脂的作用，但其通過抑制P-糖蛋白、影響LDL受體代謝途徑和細(xì)胞色素P450水平、調(diào)節(jié)HMG-CoA還原酶基因表達(dá)等發(fā)揮著協(xié)同降脂作用。當(dāng)兩者聯(lián)合用藥時可發(fā)揮相互助益的功效，增強(qiáng)降壓、降脂作用。

本研究結(jié)果表明，治療前兩組血壓、血脂水平與血清相關(guān)因子表達(dá)均處于同一水平。治療一療程后，兩組上述各項(xiàng)指標(biāo)均明顯改善，但觀察組改善情況均優(yōu)于對照組；隨訪3年，觀察組CAS指標(biāo)均低于對照組；這提示ABT在降低患者血壓水平、減輕CAS程度方面具有確切作用。分析其主要機(jī)制，我們認(rèn)為與以下幾點(diǎn)有關(guān)：①Cys-C、hs-CRP更大幅度降低，主要是由于ABT更為良好且平穩(wěn)的降壓作用，減輕了血管損傷及其誘發(fā)的炎性反應(yīng)程度，繼而減輕了線粒體鈣的負(fù)荷，發(fā)揮了更為理想的抑制炎癥因子過度釋放作用，對血管內(nèi)皮功能發(fā)揮了保護(hù)作用；減少了血小板的過度聚集，減少了斑塊內(nèi)炎性滲出，使斑塊的面積與厚度及IMT縮小。②ABT在有效降壓、輔助降脂的前提下，降低了頸動脈組織與血液中脂質(zhì)的過氧化程度，更有效地清除了氧自由基，減輕了動脈壁組織的損傷程度，繼而阻止了CAS持續(xù)加重。③ABT通過降低ET-1的表達(dá)，起到促使膠原纖維形成、強(qiáng)化纖維帽、改善動脈壁彈性，繼而拮抗CAS斑塊內(nèi)部單核細(xì)胞異常積聚，減輕CAS程度的作用。④ABT降低了去甲腎上腺素釋放量與血管平滑肌的鈣內(nèi)流，縮小了血管壁的外周阻力、降低了兒茶酚胺的濃度，因此具有良好的平穩(wěn)降壓以及保護(hù)血管彈性作用。⑤有研究認(rèn)為，ABT與他汀類藥物同用時可發(fā)揮協(xié)同作用，從而起到更為理想地控制血脂水平的作用[16]。

綜上所述，ABT能夠有效平穩(wěn)地降低高血壓合并CAS老年患者的血壓水平，減輕患者CAS程度、炎性反應(yīng)程度與血管內(nèi)皮功能損傷程度，從而降低心腦血管事件與腎臟合并癥的發(fā)生風(fēng)險。