血清BNP、sFlt-1、NO聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子癇前期的診斷價(jià)值

王建康，陸永怡，蔡薇，董佳敏，童敏，秦玲玲

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，江蘇蘇州215002)

子癇前期指妊娠20周以后，出現(xiàn)血壓升高和蛋白尿，并可出現(xiàn)頭痛、眼花、惡心、嘔吐、上腹不適等癥狀，屬于妊娠期高血壓疾病中的一種，對(duì)孕婦以及新生兒的生命安全產(chǎn)生嚴(yán)重的威脅[1]。因此，早期正確診斷子癇前期對(duì)于避免誤診誤治和導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局具有重要意義[2]。有研究提示，在重度子癇前期患者中，急性肺水腫的發(fā)生對(duì)心、腎功能的影響較大，可能增加血栓性疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而血清腦鈉肽(BNP)是早期識(shí)別、診斷的重要指標(biāo)之一[3]。也有研究提示，血清可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1(sFlt-1) 、一氧化氮 (NO)的檢測(cè)有利于子癇前期病情的判斷[4]。本研究旨在分析血清BNP、sFlt-1、NO聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子癇前期的診斷效能，為臨床提高子癇前期的診斷水平提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 在獲得南京醫(yī)科大學(xué)蘇州醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，收集2017年1月～2019年3月于本院就診的子癇前期患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《婦產(chǎn)科學(xué)》第7版中子癇前期的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均為單胎妊娠；③對(duì)研究知情并配合完成相關(guān)檢查和資料收集。排除標(biāo)準(zhǔn)：①特殊用藥史；②其他原發(fā)性高血壓、肝腎疾病等；③伴有糖尿病；④臨床資料不完整者。共收集符合標(biāo)準(zhǔn)患者95例，年齡19～40歲，孕20～29周，其中重度子癇前期64例(A組)、輕度子癇前期31例(B組)。A組年齡(28.3±4.8)歲，孕(25.0±1.8)周；B組年齡(27.4±5.5)歲，孕(24.5±1.6)周；另選70例正常妊娠孕婦作為對(duì)照組(C組)，年齡(26.5±4.2)歲，孕(24.4±2.0)周。三組年齡、孕周差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 血清BNP、sFlt-1、NO檢測(cè)方法 所有研究對(duì)象抽取空腹肘靜脈血2管，分置待測(cè)。2 mL管的靜脈血進(jìn)行EDTA抗凝后離心處理，-70 ℃保存，以熒光免疫法測(cè)定血清BNP。4 mL管的靜脈血自凝后取血清離心處理，取上清液于-80 ℃保存，以ELISA法檢測(cè)血清sFlt-1、NO。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 三組血清BNP、sFlt-1、NO水平比較 三組間血清BNP、sFlt-1、NO差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，其中A、B組血清BNP、sFlt-1水平均高于C組而NO水平低于C組(P均<0.05)，并且A組血清BNP、sFlt-1水平高于B組而NO水平低于B組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組血清BNP、sFlt-1、NO水平

注：與C組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05。

2.2 血清BNP、sFlt-1、NO單獨(dú)檢測(cè)對(duì)子癇前期的診斷效能 ROC曲線結(jié)果顯示，以血清BNP水平47.2 pg/mL作為閾值時(shí)約登指數(shù)最大(0.694)，此時(shí)其診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為74.29%、84.06%、83.30%、85.77%、70.16%，ROC曲線下面積為0.731。以血清sFlt-1水平9.7 μg/L作為閾值時(shí)約登指數(shù)最大(0.503)，此時(shí)其診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為62.55%、79.63%、81.44%、86.02%、73.27%，ROC曲線下面積為0.649。以血清NO水平62.4 μmol/L作為閾值時(shí)約登指數(shù)最大(0.622)，此時(shí)其診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為58.66%、77.53%、72.39%、82.00%、55.91%，ROC曲線下面積為0.633。見(jiàn)表2。

表2 血清BNP、sFlt-1、NO單獨(dú)檢測(cè)對(duì)子癇前期的診斷價(jià)值

2.3 血清BNP、sFlt-1、NO聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子癇前期的診斷效能 血清BNP、sFlt-1、NO聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子癇前期的診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為94.05%、98.60%、96.06%、99.71%、95.82%，ROC曲線下面積為0.908，高于血清BNP+sFlt-1及血清BNP+NO對(duì)子癇前期的診斷效能。見(jiàn)表3。

表3 血清BNP、sFlt-1、NO聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子癇前期的診斷價(jià)值

3 討論

子癇前期的診治是一個(gè)臨床難點(diǎn)，若不能及時(shí)確診或延誤診斷，將導(dǎo)致嚴(yán)重不良結(jié)局。因此，尋找早期預(yù)測(cè)子癇前期的診斷指標(biāo)尤為重要[5]。有研究提示，子癇前期是目前引起孕產(chǎn)婦和圍生兒病死率升高的主要原因，由子癇前期引起的相關(guān)并發(fā)癥所導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡占全球孕產(chǎn)婦死亡的10%～15%[6]，尤其是重度子癇前期。目前，子癇前期的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，早期診斷并指導(dǎo)對(duì)癥處理非常關(guān)鍵[7]。本研究中收集的95例子癇前期患者，包括重度子癇前期64例、輕度子癇前期31例，通過(guò)分析不同程度子癇前期患者血清BNP、sFlt-1、NO水平的特點(diǎn)，并比較單獨(dú)檢測(cè)以上各指標(biāo)與聯(lián)合檢測(cè)結(jié)果的差異，為臨床尋求診斷率更高的檢測(cè)方案提供參考。結(jié)果顯示，兩組子癇前期患者的血清BNP、sFlt-1、NO水平均有異于正常妊娠者，并且重度子癇前期患者血清BNP、sFlt-1水平均高于輕度子癇前期患者、NO水平則低于輕度子癇前期患者。這說(shuō)明血清BNP、sFlt-1、NO在子癇前期的發(fā)病過(guò)程中起重要作用，且與患者的病情有關(guān)。

血清BNP主要來(lái)源于心室，可以促進(jìn)排鈉、排尿，舒張血管作用較強(qiáng)，具有重要的病理生理學(xué)意義。血清BNP水平會(huì)對(duì)血容量增加和心室負(fù)荷過(guò)重作出反映。子癇前期患者主要臨床表現(xiàn)為血壓升高，是孕婦體內(nèi)小動(dòng)脈痙攣增加了外周血管阻力，進(jìn)而增加了心室后負(fù)荷。所以，血清BNP水平會(huì)明顯高于正常妊娠者，而且子癇前期病情越嚴(yán)重，患者外周血管阻力和心室后負(fù)荷增加會(huì)更明顯，血清BNP水平升高更顯著[8，9]。張溫等[10]研究提示，正常妊娠孕婦在各孕期血清BNP水平均處于相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，重度子癇前期患者血清BNP水平要普遍高于正常妊娠孕婦，子癇前期發(fā)病與血清BNP存在一定的關(guān)聯(lián)性，支持了本研究結(jié)果。本研究ROC曲線分析還顯示，以血清BNP水平47.2 pg/mL作為閾值時(shí)約登指數(shù)最大，其診斷子癇前期的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為74.29%、84.06%、83.30%，ROC曲線下面積為0.731。

子癇前期的基本病理是全身小血管的痙攣，而血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)維持血管張力至關(guān)重要，所以目前有研究提示血管內(nèi)皮系統(tǒng)功能損傷是子癇前期發(fā)生的主要因素之一[11]。血清sFlt-1在血管內(nèi)皮激活與損傷的發(fā)生發(fā)展中意義重大。正常婦女體內(nèi)血清sFlt-1幾乎檢測(cè)不到，而妊娠婦女則表達(dá)明顯增加。子癇前期患者的體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞受損，有研究提示其內(nèi)皮功能失調(diào)的主要成分是胎盤(pán)來(lái)源的過(guò)量sFlt-1[12]， sFlt-1表達(dá)的明顯改變可嚴(yán)重影響妊娠的進(jìn)展及胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育[13，14]。樊楊等[15]研究發(fā)現(xiàn)，子癇前期患者血清sFlt-1水平高于正常妊娠孕婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示通過(guò)檢測(cè)孕婦血清sFlt-1水平以及其他有效指標(biāo)有望預(yù)測(cè)子癇前期的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，三組血清sFlt-1水平變化特點(diǎn)與上述研究相符；并且，ROC曲線分析顯示，血清sFlt-1為9.7 μg/L時(shí)約登指數(shù)最大，其診斷子癇前期的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為62.55%、79.63%、81.44%，ROC曲線下面積為0.649。

血清NO是重要的內(nèi)源性血管因子。子癇前期患者體內(nèi)血管內(nèi)皮受損，NO合成、釋放及活性被抑制、破壞，進(jìn)一步導(dǎo)致血管異常收縮以及功能出現(xiàn)障礙，更加重了局部或者全身的缺血缺氧情況，最終形成惡性循環(huán)[16，17]。胡方慧等[18]研究提示，妊娠高血壓疾病子癇前期患者血清NO水平低于正常妊娠者，且隨病情逐漸加重，患者血清NO水平明顯降低。本研究結(jié)果顯示，重度及輕度子癇前期患者血清NO低于正常妊娠者，并且重度子癇前期患者相比于輕度子癇前期患者血清NO水平更低，與上述內(nèi)容及以往研究結(jié)果一致，共同提示血清NO檢測(cè)有助于診斷子癇前期和判斷病情嚴(yán)重程度。本研究ROC曲線分析顯示，以血清NO水平 62.4 μmol/L作為閾值時(shí)約登指數(shù)最大，其診斷子癇前期的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為58.66%、77.53%、72.39%，ROC曲線下面積為0.633。

本研究采用ROC曲線評(píng)價(jià)血清BNP、sFlt-1、NO單獨(dú)檢測(cè)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子癇前期的診斷效能，發(fā)現(xiàn)血清BNP、sFlt-1、NO聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子癇前期的診斷敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為94.05%、98.60%、96.06%，ROC曲線下面積為0.908，3個(gè)指標(biāo)檢測(cè)的ROC曲線下面積大于任意2個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)及單個(gè)指標(biāo)檢測(cè)的ROC曲線下面積。這表明3個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值高于任意2個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)及單個(gè)指標(biāo)檢測(cè)的預(yù)測(cè)價(jià)值，提示上述3個(gè)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)能夠避免單個(gè)指標(biāo)檢測(cè)診斷子癇前期的不足，更好地提高對(duì)子癇前期的診斷效能。

綜上所述，血清BNP、sFlt-1、NO與子癇前期的發(fā)生及發(fā)展有關(guān)，子癇前期血清BNP、sFlt-1、NO聯(lián)合檢測(cè)較單獨(dú)檢測(cè)單個(gè)指標(biāo)更有助于提高疾病診斷率，三者聯(lián)合檢測(cè)對(duì)于提高子癇前期診斷水平具有重要意義。