桂枝茯苓丸聯合GnRH-a治療圍絕經期子宮肌瘤并發異常子宮出血臨床效果及機制

趙永新，周英

(1 青海省婦幼保健院，西寧810000；2 廣州中醫藥大學第一附屬醫院)

子宮肌瘤是女性生殖系統最常見的良性腫瘤,多發于30～50歲婦女。子宮肌瘤是激素依賴性腫瘤，孕激素與雌激素的共同作用與肌瘤的發生、發展有關。圍絕經期性激素紊亂可導致子宮肌瘤的發生，患者高水平的雌激素長時間作用于肌纖維和內膜使肌瘤持續生長，而隨之發生的內膜病變導致臨床出現異常子宮出血。促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)是治療子宮肌瘤并發異常子宮出血的常用藥物，臨床效果確切，但停藥后易復發，子宮肌瘤再次增大；如長期服藥可導致情緒改變、閉經、性欲下降等，甚至出現骨質疏松，增加心血管疾病的發病率。中醫藥在治療婦科疾病中具有獨到的經驗，尤其崩漏等癥。2016年1月～2018年6月，我院采用桂枝茯苓丸聯合GnRH-a治療圍絕經期子宮肌瘤并發異常子宮出血91例，并觀察其對患者血清雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、血管內皮生長因子(VEGF)及基質金屬蛋白酶2(MMP2)水平的影響，以探討其可能的治療機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇青海省婦幼保健院同期收治的圍絕經期子宮肌瘤并發異常子宮出血患者。納入標準：①子宮肌瘤經超聲確診，單發或多發于漿膜下或肌壁間，最大直徑﹤5 cm；②月經量增多，周期延長或不規則出血，且伴有貧血；③診斷性刮宮病理檢查示，子宮內膜增生、簡單型增生過長，經積極治療后陰道仍流血不止；④近半年無生育要求，并愿意配合避孕；⑤前3個月內未行其他治療；⑥依從性較好，且簽署知情同意書；⑦無GnRH-a應用禁忌證。排除標準：①炎癥或妊娠所致子宮出血；②合并凝血功能障礙或血液系統疾病；③合并其他器官系統重大疾病；④合并其他內分泌疾病；⑤合并神經、精神疾病。共入選符合標準的患者182例，隨機分為兩組各91例。觀察組年齡(46.2±4.4)歲，子宮肌瘤病史(3.7±1.2)年，異常子宮出血病史(6.7±2.2)個月,子宮肌瘤體積(321.5±31.6)cm3。對照組年齡(45.8±4.2)歲，子宮肌瘤病史(3.8±1.2)年，異常子宮出血病史(6.8±2.1)個月，子宮肌瘤體積(314.2±29.8)cm3。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，兩組患者年齡、病程、子宮肌瘤大小具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均于月經來潮第1天皮下注射長效GnRH-a 3.75 mg，每4周重復注射1次，連續應用6個月。觀察組另加服桂枝茯苓丸，每次6丸，2次/d，連續應用6個月。

1.3 臨床療效及復發評價方法 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中制定的中醫癥候臨床療效評價標準[1]，分為治愈、顯效、有效和無效。總有效率=(治愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。復發評定標準[2，3]：治療后隨訪6個月，其間月經仍不規則，量多，子宮肌瘤較治療前增大明顯;或雖表現閉經或絕經，但內膜厚度﹥5 mm。

1.4 血紅蛋白(Hb)檢測 治療前后采集空腹靜脈血，用全自動血細胞分析儀檢測Hb；治療前后連續檢測2 d，取平均值。

1.5 子宮、子宮肌瘤體積及子宮內膜檢查 治療前后于清晨充盈膀胱，彩色多普勒超聲檢查測量子宮、子宮肌瘤三維徑線及子宮內膜厚度，計算子宮及子宮肌瘤體積[9]。

1.6 血清ER、PR、VEGF、MMP2檢測 治療前后采集清晨空腹靜脈血6 mL，低溫離心取血清，于深低溫保存備用。采用ELISA法檢測血清ER、PR、VEGF及MMP2，試劑盒購自杭州碧云天生物試劑公司，儀器為HBS-1096A型酶標儀，嚴格按照試劑說明書操作。

2 結果

2.1 兩組臨床療效及復發情況比較 觀察組治愈21例、顯效36例、有效33例、復發6例，總有效率為98.9%、復發率6.6%；對照組治愈11例、顯效32例、有效36例、復發19例，總有效率為86.8%、復發率20.8%；觀察組總有效率高于對照組，復發率低于對照組(P均<0.01)。

2.2 兩組治療前后Hb水平比較 兩組治療前Hb水平差異無統計學意義，治療后Hb水平均較治療前升高(P均<0.05)，且治療后觀察組Hb水平高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后Hb水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.3 兩組子宮、子宮肌瘤體積及子宮內膜厚度比較 兩組治療前子宮、子宮肌瘤體積及子宮內膜厚度差異均無統計學意義，治療后子宮、子宮肌瘤體積及子宮內膜厚度均較治療前降低(P均<0.05)，且治療后觀察組子宮、子宮肌瘤體積及子宮內膜厚度均低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后子宮、子宮肌瘤體積及子宮內膜厚度比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

2.4 兩組治療前后血清ER、PR、VEGF、MMP2水平比較 兩組治療前血清ER、PR、VEGF、MMP2水平差異均無統計學意義，治療后血清ER、PR、VEGF、MMP2水平均較治療前下降(P均<0.05)，且治療后觀察組血清ER、PR、VEGF、MMP2水平均低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后血清ER、PR、VEGF、MMP2水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

子宮肌瘤是圍絕經期女性常見的婦科疾病，其發病機制目前尚不完全清楚。近年來研究顯示[4]，子宮肌瘤與性激素、免疫功能、遺傳等多因素有關，而且有家族聚集傾向。圍絕經期女性由于卵巢功能減退，卵巢激素和相關激素平衡失調是導致子宮肌瘤發病活躍的因素之一。子宮平滑肌細胞的增殖有賴于雌激素和孕激素水平的維持，二者均能夠通過上調細胞增殖促進肌細胞轉化為肌瘤細胞；二者能夠相互調控，雌激素通過影響PR合成，上調子宮肌瘤組織中PR數量[5]。此外，有研究顯示[6],在子宮肌瘤組織中ER表達水平要高于周圍組織，提示性激素及其相關受體表達異常均與子宮肌瘤的發生有關。

圍絕經期子宮肌瘤并發異常子宮出血較為常見。其原因包括[7，8]：子宮肌瘤導致宮腔增加、內膜面積增大，可引起子宮收縮不良；子宮肌瘤壓迫導致靜脈淤血，使子宮內膜充血；此外，子宮肌瘤不能與子宮同步萎縮，導致子宮肌瘤向腔內突出，也容易發生出血；在圍絕經期雌激素的波動及高水平也能導致子宮內膜過度增生，尤其合并子宮肌瘤時，發生異常子宮出血更加常見[9]。

目前，GnRH-a是治療子宮肌瘤并發異常子宮出血的主要藥物之一。其能與垂體的受體結合，競爭性抑制垂體合成和分泌促性腺激素，降低垂體-性腺軸功能抑制，降低性激素的分泌，引起外周性激素水平下降，減少子宮肌瘤生長所需的雌孕激素水平而發揮治療作用，臨床具有較好的近期效果[10]。但對大部分患者的觀察發現[11]，GnRH-a長期應用能引起骨質疏松，增加心血管意外事件、惡性腫瘤的風險；停藥后隨著體內性激素水平的上升，肌瘤復發增大甚至癥狀加重等情況也較為常見[12]。

子宮肌瘤及異常子宮出血屬于中醫學癥瘕及崩漏范疇，在《內經》及《金匱要略》中均有記載，治療多以溫陽利水、活血化癥之法。桂枝茯苓丸源自《金匱要略》，是治療婦科疾病的經典方劑[13]，具有化瘀生新、調和氣血之功效，主治“婦人宿有瘕病，經斷未及三月，而得漏下不止”。該方由桂枝、茯苓、丹皮、赤芍、桃仁等藥份組成，方中桃仁、丹皮活血化瘀，赤芍能養血和血、祛瘀生血，桂枝能夠溫經通脈，茯苓能淡滲利濕[14]。桂枝芍藥一陰一陽，茯苓丹皮一氣一血，能調溫寒、扶正氣；桃仁能破惡血、消癥瘕。本研究結果顯示，觀察組加用桂枝茯苓丸后，臨床有效率提高、復發率降低，Hb升高，子宮、子宮肌瘤體積及子宮內膜厚度降低，提示桂枝茯苓丸能夠提高圍絕經期子宮肌瘤并發異常子宮出血患者的臨床療效[15]。進一步研究發現，兩組治療后血清ER、PR、VEGF、MMP2水平降低，且觀察組降低更明顯，提示桂枝茯苓丸能夠通過降低患者性激素受體、與血管增生及組織生長相關細胞因子的表達而發揮作用。ER及PR是性激素受體，在子宮內膜及平滑肌組織豐富表達，能夠與性激素結合，促進內膜的增殖和子宮肌瘤的生長[16]。在子宮內膜增生過程中，VEGF能通過誘導新生血管形成增加子宮內膜的血管，并能增加子宮肌瘤的血管促進肌瘤生長[17]。MMP2能降解細胞外基質中的各種蛋白成分尤其是膠原組織，在組織異常增生過程中，能夠為細胞的異常增生及侵襲生長提供基礎[18]。本研究結果顯示，治療后觀察組血清ER、PR、VEGF、MMP2降低更明顯，提示桂枝茯苓丸可能通過某種途徑上調GnRH-a對性激素受體及VEGF、MMP2表達的影響，從而發揮治療作用。

綜上所述，桂枝茯苓丸聯合GnRH-a能夠提高圍絕經期子宮肌瘤并發異常子宮出血的治療效果，降低復發率；同時，其對性激素受體及VEGF、MMP-2的表達具有抑制作用，這可能是其發揮治療作用的機制之一。