基于10585 例放化療致口腔炎病例的中藥用藥規律研究＊

李 聰，郝二偉，夏中尚，杜正彩，鄧家剛，侯小濤＊＊

（1.廣西中醫藥大學 廣西中藥藥效研究（省級）重點實驗室 南寧 530001；2.廣西中醫藥大學廣西農作物廢棄物功能成分研究協同創新中心 南寧 530001；3.廣西中醫藥大學藥學院南寧 530001；4.廣西中醫藥大學 廣西中醫藥科學實驗中心 南寧 530001）

放療及化療為目前治療惡性腫瘤主要方式，口腔炎是放化療后常見的并發癥，在化療患者中的發生率為40% ，而患有頭頸部惡性腫瘤的患者在進行放療時幾乎不能避免口腔炎的發生[1]。口腔炎常伴有疼痛難忍、進食減少甚至無法進食的癥狀，從而降低患者生活質量及其治療順應性，嚴重時不得不終止放化療[2]。目前西醫主要從減輕疼痛、調整飲食、防治口腔感染等方面對放化療后導致的口腔炎進行控制，以提高患者生活質量[3]。中醫因擅長辨證論治、整體論治以及治療方法的多樣化，在治療此癥方面具有獨特優勢。為了解中醫在治療放化療致口腔炎的用藥規律，筆者通過收集現代期刊文獻中臨床治療此癥的中藥處方，使用數據挖掘方法對眾多醫家們的寶貴經驗進行整理和挖掘，以期為臨床處方的優化及治療該癥的新藥開發提供有利指導。

1 資料與方法

1.1 數據收集

在中國期刊全文數據庫(CNKI)及萬方數據庫中以“放療”或“放射性”或“化療”或“放化療”+“口腔炎”或“口腔潰瘍”或“口腔黏膜炎”+“中藥”為主題詞進行檢索，檢索年限為1987年1月1日-2017年12月31日。

表1 238首方劑中出現頻次20次以上的藥物統計

1.2 數據整理

1.2.1 納入及排除標準

納入標準：①以“放療或化療所導致的口腔炎”為治療對象，且使用中藥復方治療的臨床研究文獻報道；②文獻報道中的組方藥味完整、組方合理、劑量準確、功效主治明確；③涉及聯合運用復方藥物與其他治療方法的文獻報道；④運用中藥復方治療口腔炎取得確切臨床療效的文獻報道。

排除標準：①實驗研究、綜述或理論探討類文獻報道；②沒有明確的藥物組成或僅提供部分藥物組成的中藥制劑；③聯合使用中西藥治療的臨床研究文獻報道。

1.2.2 中藥名稱規范

依照《中國人民共和國藥典》[4]、《中藥學》[5]、《中華本草》[6]、《中藥大辭典》[7]對臨床報道中存在的中藥別稱、炮制品、處方應付等進行中藥名稱規范化處理，如“雙花”規范為金銀花，“炙甘草”、“生甘草”規范為“甘草”等。

1.3 數據挖掘

所有經篩選后的中藥處方和中藥利用Microsoft Excel 2007軟件和clementine12.0軟件進行數據管理和分析。采用描述統計分析法對治療放化療致口腔炎常用中藥的頻次、功效歸屬類型、性味歸經進行分析。采用關聯規則分析法對治療放化療致口腔炎的組方配伍規律進行分析，而關聯規則結果采用支持度、置信度、提升度表示，其中支持度表示關聯規則普遍性（“前項”和“后項”同時出現的概率），置信度是對關聯規則準確度的測量（“前項”出現的前提下，“后項”出現的概率），提升度體現后項對前項在方劑中出現概率的提升能力（“置信度”與“支持度”的比值）[8-10]。

2 結果

經檢索及篩選，符合納入條件的臨床研究文獻共243 篇，共涉及方劑238 首，其中用于治療放療致口腔炎137首，用于治療化療致口腔炎82首，用于治療放化療致口腔炎19首，共涉及臨床病例數為10585例，其中放療致口腔炎病例數為5355例，化療致口腔炎病例數為4446例，放化療致口腔炎病例數為734例。

2.1 描述性分析

2.1.1 治療放化療致口腔炎常用中藥頻次分析

納入的238首方劑中共涉及230味中藥，以每味中藥出現的次數記為用藥頻次，用藥總頻次為1 939。按頻次從高到低排序，前5 味藥依次是甘草、金銀花、生地黃、麥冬、玄參，用藥頻次均在50 次以上，累計所占總頻次比例為24.70% 。用藥頻次在20 次以上的中藥有21味，累計占比50.13% （表1）。

2.1.2 常用中藥功效歸屬分析

將符合納入條件的238 首方劑中涉及的230 味中藥，參考《中藥學》教材進行中藥功效歸屬分析。共計分類14種，使用頻次較多的中藥功效歸屬類型依次為清熱藥、補虛藥、利咽藥，累計使用頻次在總頻次中占比72.87% ，其中使用頻次最多的清熱藥類型依次為清熱解毒藥、清熱涼血藥、清熱燥濕藥及清熱瀉火藥，用藥頻率依次為23.62% 、7.63% 、6.34% 、5.00% 、0.15% ，而補虛藥則依次為補陰藥、補氣藥、補血藥，用藥頻率分別為10.68% 、6.76% 、2.11% 。除清熱藥、補虛藥及利咽藥之外的11類中藥使用頻率顯著降低，均低于5% ，其中芳香化濕藥（19 次）、消食藥（19 次）、理氣藥（14次）等7類中藥因其使用總頻次低于20次，統一歸其他類（表2）。表1中使用頻次超過40次的10味高頻中藥（甘草、金銀花、生地黃、麥冬、玄參、黃芪、連翹、黃連、冰片、黃芩）中有6 味（甘草、金銀花、生地黃、連翹、黃連、黃芩）為清熱藥，2 味（麥冬、黃芪、）為補虛藥，2 味（玄參、冰片）為利咽藥。

表2 230味中藥功效歸屬統計

表3 230味中藥四性統計

表4 230味中藥五味統計

2.1.3 治療放化療致口腔炎常用中藥性味歸經分析

將符合納入條件的238 首方劑中涉及的230 味中藥進行四性、五味、歸經歸類。中藥四性統計分析中，治療放化療致口腔炎以寒涼中藥（大寒、寒、微寒、涼）居多，使用頻次累計1 316 次，占67.87% ；平性中藥使用頻次為290次，占14.96% ；溫熱中藥（微溫、溫、熱）使用頻次累計335 次，占17.27% （表3）。在中藥五味統計分析中，以甘味及苦味中藥居多，使用頻次占比均為50% （表4）。在所涉及的230 味中藥中，以歸肺經、歸胃經中藥使用較多，使用頻次占比均在50% 以上，其次為心經和肝經（表5）。

2.2 常用中藥配伍規律分析

本文采用clementine12.0數據挖掘軟件進行建模，運用軟件內置的Apriori算法對238首方中的藥物進行關聯規則分析，設置參數：支持度≥1 0% ，置信度≥70% 。共得出37 條關聯規則，其中有6 條為藥對關聯規則（表6），19 條為3 味藥關聯的藥組關聯規則（表7）、12條為4味藥關聯的藥組關聯規則（表8）。藥對關聯規則結果顯示，生地黃→玄參藥對及麥冬→玄參藥對頻次及支持度較高，即在238首方中，生地黃與玄參同時出現的概率及麥冬與玄參同時出現的概率均為最高，而生地黃→玄參藥對的置信度及提升度均大于麥冬→玄參藥對，表明臨床應用中，醫家們更偏向于生地黃及玄參同時入藥組方。3味藥藥組關聯規則結果顯示，按支持度排列的前12 種關聯規則均為甘草、金銀花、生地黃、麥冬、玄參5味中藥的不同關聯組合，分析結果與“2.1.1”項下中藥用藥頻次分析結果相呼應。37條關聯規則中包括了9味中藥（生地黃、麥冬、玄參、甘草、薄荷、桔梗、金銀花、連翹、黃芪），其中有4 味（甘草、生地黃、金銀花、連翹）為清熱藥，3味（玄參、薄荷、桔梗）為利咽藥，2 味（麥冬、黃芪）為補虛藥。37 條關聯規則藥對（組）功效配伍方式分析中，共含6 種功效配伍方式，其中以功效配伍方式為清熱藥+補陰藥+利咽藥的關聯規則數最多，功效配伍方式為清熱藥+利咽藥關聯規則數次之（表9）。

表5 230味中藥歸經統計

表6 藥對關聯規則分析

表7 3味藥關聯的藥組關聯規則分析

表8 4味藥關聯的藥組關聯規則分析

表9 藥對（組）功效配伍分析

3 討論

放化療所致口腔炎為對惡性腫瘤患者進行放療及化療后產生的常見并發癥之一，其病因較為復雜，西醫認為，化療藥物具有較大的細胞毒性，可使惡性腫瘤患者的細胞免疫和體液免疫功能缺陷惡化，使口腔生理屏障受損。放療所使用的放射線則可直接損傷口腔黏膜細胞，形成創口，加之飲水及進食的減少，口腔自潔作用減弱，口腔內大量繁殖的細菌通過創口而引起感染，從而形成口腔炎[11]。在中醫藥理論中，將放化療致口腔炎歸為“口瘡”、“口糜”的范疇，放療時使用的放射性為熱毒，隨著放射劑量逐漸增加，熱毒入體，熱盛傷陰，灼傷津液，陰津內耗，陰虛火旺，口腔粘膜不能濡潤滋養，引起口腔炎[12]。化療時使用的化療藥物屬于“藥毒”，同為熱毒之品，應用時可侵襲機體，致脾胃受損，津液不足，陰陽失衡，熱毒內伏，循經上擾，引起口腔炎[13]。目前，西醫對放化療后的口腔炎無特效辦法，多用抗生素、局麻藥、激素、維生素、細胞集落刺激因子等，但其具有療效低、治療成本高且容易復發的缺點。中醫藥注重全身與局部治療相結合，且具有不良反應低及價格相對低廉等特點而逐漸成為研究治療放化療所致口腔炎的熱點。

數據挖掘是指從大量的、不完全的、有噪聲的、模糊的、隨機的數據集中識別有用信息的過程[14]，常用的方法有關聯規則分析、聚類分析、決策樹等。本研究利用Microsoft Excel 2007 軟件對用于治療放化療所致口腔炎的238首方中的230味中藥進行用藥頻次、功效類型、四氣五味歸經統計分析，并且使用clementine12.0軟件中的Apriori 算法對其中的藥對、三味藥、四味藥配伍情況進行關聯規則分析，從不同方面研究臨床醫家的配伍規律。

3.1 從單味中藥功效分析其用藥規律

238 首方中包含的230 味中藥的用藥頻次分析數據表明，使用頻次大于20次的中藥有21味，前五味分別為甘草、金銀花、生地黃、麥冬、玄參。甘草為238首方中使用頻率最高的中藥，具有清熱解毒、補脾益氣、祛痰止咳、緩急止痛、調和諸藥的功效，在以甘草進行組方的126首方中，甘草起清熱解毒、調和諸藥作用為主，在方中起清熱解毒作用時多作為君藥使用，如甘草瀉心湯[15]、銀花甘草飲[16]等，在方中起調和諸藥作用時則作使藥使用。金銀花具有清熱解毒、疏散風熱功效，《本草拾遺》中記載其“主熱毒、血痢、水痢、濃煎服之”，可解化學藥物及放射線導致的熱毒。生地黃具有清熱涼血、養陰生津功效，《本經逢原》記載“戴元禮曰，陰微陽盛，相火熾強，來乘陰位，日漸煎熬，陰虛火旺之癥，宜生地黃以滋陰退陽”，可對應治療化學藥物及放射線導致陰虛火旺之癥。麥冬具有養陰生津、潤肺清心功效，《本草匯言》中記載“清心潤肺之藥，……或肺熱肺燥，咳聲連發……或虛勞客熱，津液干少；或脾胃燥涸，虛秘便難”，可緩解化學藥物及放射線對人體機體的侵襲，調和陰陽。玄參具有清熱涼血、瀉火解毒、滋陰功效，《本草綱目》記載“滋陰降火，解斑毒，利咽喉，通小便血滯”，可與生地黃相須為用，共同治療熱病傷陰、陰虛內熱等證，故而能緩解放化療致口腔炎。

3.2 從中藥功效歸屬分析其用藥規律

常用中藥功效歸屬類別的分析數據表明主要藥物功效有14 類，以清熱藥使用頻率最高，使用頻率排名第二及第三的為補虛藥及利咽藥，其中清熱藥以清熱解毒藥使用頻次較多，補虛藥以補氣藥使用頻次較多。在統計中，甘草因其在治療放化療致口腔炎的中藥復方中多起清熱解毒作用，將其歸為清熱藥，玄參、冰片、薄荷、桔梗、山豆根5 味中藥因在治療放化療致口腔炎的中藥復方中主要突出其利咽功效，將其歸為利咽藥。使用頻次較多的前10 味藥物中，6 味為清熱藥，2 味為補虛藥，2 味為利咽藥，可知清熱、補虛及利咽為治療放化療致口腔炎主要用藥偏向。

3.3 從中藥藥性分析其用藥規律

在238 首方中包含的230 味中藥的藥物四性分析數據表明在治療放化療所致口腔炎的藥物中，以寒涼藥物為主，而用藥頻次最多的前五味藥物中，除甘草（平性）外其余均為寒性藥物。藥物五味數據分析結果顯示用藥以甘味藥及苦味藥為主。中醫藥以整體觀念結合微觀辨證為原則，放化療致口腔炎這一病癥雖病變于口腔，但與肺、胃、心等均有密切聯系，其中多位醫家認為與胃、心的關系最為密切[17,18]。本文分析結果與以上理論吻合，藥物歸經分析數據表明用藥以歸肺經、胃經、心經為主，用藥頻次較多的前五味中藥的歸經均為肺經、胃經、心經中的一種或多種。

3.4 從關聯規則分析其用藥規律

常用中藥配伍規律分析數據的藥對關聯規則分析表明以生地黃→玄參藥對及麥冬→玄參藥對支持度最高，提升度均大于1。三味藥及四味藥關聯規則分析中，主要為甘草、金銀花、生地黃、麥冬、玄參五味中藥的不同關聯組合，表明此五味中藥為治療放化療致口腔炎的核心藥物。藥對（組）功效配伍以清熱藥+補補陰藥+利咽藥占比最大，清熱藥+利咽藥及清熱藥+補陰藥次之。清熱藥、補虛藥、利咽藥的搭配使用，使清熱利咽兼與補虛扶正成為治療放化療致口腔炎的主要方法。

綜上所述，本研究用Microsoft Excel 2007 軟件對已在在中國期刊全文數據庫及萬方數據庫中公開發表的治療放化療所致口腔炎的臨床應用報道中包含的方劑進行整理統計，并基于clementine12.0軟件的Apriori算法進行了關聯規則分析，所得結果反映了中醫治療放化療致口腔炎的用藥規律，分析了治療該癥核心藥物及主要藥對（組），明確了藥物功效搭配規律，為現代中藥處方優化提供了有利參考。