烏梢蛇祛風片治療早期類風濕關節炎的臨床觀察＊

岳躍兵，沈 杰，唐小蓉，郭夢如，程 鵬，沈 逸，張湛明，汪榮盛，馮 輝，何東儀

（1.浙江中醫藥大學附屬第二醫院 杭州 310000；2.上海市光華中西醫結合醫院 上海 200000）

類風濕關節炎（RA）是以小關節慢性炎癥為主的自身免疫性疾病，其病因和發病機制至今未完全明確，治療上缺乏根治手段，病情容易復發，且病情如果不及時控制，隨著病程的進展患者會出現關節畸形、殘疾，勞動力喪失，嚴重影響患者生活質量，無論對患者本人還是其家庭均會造成極大危害，同時也給國家和社會帶來巨大的經濟負擔[1]。類風濕關節炎的發病和發展與季節氣候、晝夜晨昏及地域息息相關，根據生物節律、疾病晝夜活動規律和藥物的藥效學及藥代動力學優化治療方案，即時間治療學（chronotherapy），可以減少或避免不良反應，為RA 的治療提供了新觀點和新思路[2]。我院長期使用的烏梢蛇制劑，臨床效果好，毒副反應輕微。本研究對早期類風濕關節炎患者進行分層、開放的臨床觀察，尋找治療類風濕關節炎的有效治療窗，現總結如下。

1 資料與方法

1.1 觀察對象

病例選擇2013 年12 月31 日-2016 年6 月30 日上海市光華醫院門診和住院的類風濕關節炎病人。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷

類風濕關節炎診斷標準參照2009 年美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）/歐洲抗風濕病聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）類風濕關節炎分類標準。

1.2.2 尪痹中醫診斷標準（濕熱痹阻證）

參照《上海市中醫病癥診療常規》第二版2003年，中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫病癥診斷療效標準》（ZY/T001.1-94）[3,4]。

1.3 入組標準

（1）符合RA 診斷標準的濕熱痹阻證患者；（2）病程小于等于2 年；（3）性別不限；（4）年齡在18-65 歲；（5）關節功能分級為I-Ⅲ級、關節X 線分期為I-Ⅲ期；（6）入組時如果服用糖皮質激素，則劑量必須穩定，相當于潑尼松小于等于10 mg·d-1至少已4 周；如果正在服用非甾體抗炎藥（Non-Steroidal Antiinflammatory Drugs，NSAIDs），劑量至少已穩定4周。（7）簽屬受試者知情同意書。

1.4 排除標準

符合以下任何一項者，均不能入組：

（1）病程超過2年；（2）妊娠或正準備妊娠的婦女，哺乳期婦女；（3）有嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病，血液、內分泌系統疾病，過敏體質和精神病患者；（4）急性進展性，晚期RA，關節功能IV級，X線片Ⅲ期以上；（5）因其他原因，研究者認為不宜納入者。

1.5 研究方法

1.5.1 知情同意書告知和簽名1.5.2 樣本隨機分組

將同意入組的患者，簽知情同意書后，按照隨機編號隨機數字表法入組。分為烏梢蛇祛風片治療組與甲氨蝶呤對照組，嚴格控制可變因素，包括相對固定的試驗人員，安排患者及時復診，按試驗方法規范治療。

1.5.3 研究藥物

甲氨蝶呤片2.5 mg，批號：036141101；烏梢蛇祛風片60 mg，由本院制劑室委托上海蓮塘制藥廠生產。

1.5.4 服藥方法

治療組服用甲氨蝶呤10 mg qw+烏梢蛇祛風片6片tid；對照組服用甲氨蝶呤10 mg qw；兩組患者觀察療程為24 組，每組患者除上述藥物治療外，均可接受一種非甾體鎮痛消炎藥治療，但不得加用糖皮質激素或其他改善病情的藥物。

1.6 觀察指標

1.6.1 28個關節的疾病活動評分（Disease Active Score，DAS28）

根據公式計算得分，

(注TJC：觸痛關節數；SJC：腫脹關節數；ESR：紅細胞沉降率（mm·h-1）；PG：在100 mmVAS 模擬量表中所呈現的整體健康狀態。

1.6.2 ACR 制定的ACR20/ACR50/ACR70 療效判定標準

ACR20 的定義：患者關節腫脹及觸痛的個數（28個）有20% 的改善以及下列5 項參數中至少3 項有20% 的改善：①患者對疼痛的自我評價；②患者對目前疾病總體狀況的自我評價；③醫生對患者疾病總體狀況的評分；④健康評估問卷（Health Assessment Questionnaire，HAQ）；⑤急性期反應物（血沉、C反應蛋白）。ACR50、ACR70采用同樣的標準分別定義為50% 及70% 的緩解。

（其中，第①、②、③評分方法采用視覺模擬量表得分（Visual Analogue Scale/Score，VAS）評估法。

1.6.3 急性時相反應物和免疫指標

ESR采用魏氏法（mm·h-1），CRP采用透射比濁法（mg·L-1），類風濕因子（Rheumatoid factor，RF）采用透射比濁法，抗環瓜氨酸肽（Cyclophosphate peptide，CCP）采用ELISA 法，均由本院檢驗科完成。

1.7 療效評價

西醫療效采用ACR20/ACR50/ACR70 評估，中醫證候療效評定參照2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》尪痹相關標準結合臨床實際進行療效評估[5]。

1.8 安全性評價

入組篩選及結束時進行全身情況評估，肺部X 線及心電圖檢查，每4周復查血尿常規，每隔12個月查肝腎功能等安全性指標。

1.9 統計方法

采用SPSS24.0 統計軟件進行統計分析，計量資料均數±標準差表示；兩變量的比較根據變量的不同性質采用t 檢驗，卡方檢驗。分層多變量的比較采用方差分析，兩變量的相關性采用Spearman 相關分析；多變量的關系采用多元線性回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

2.1.1 入組情況

共入組177 例RA 患者，完成試驗150 例，脫落27例，治療組入組88例，完成臨床治療76例，脫落12例；對照組入組89例，完成試驗74例，脫落15例。兩組患者在性別、年齡、病程等方面無統計學差異，具有可比性（P> 0.05）；關節功能和X 線分期均無統計學差異（P>0.05），具有可比性（表1、表2）。病程小于等于6個月的患者，治療組有25例，對照組有24例，約占患者數的三分之一。

表1 兩組RA患者一般資料比較

表2 兩組RA患者關節功能和X線分期

表3 兩組患者DAS28值在治療過程中的變化比較

表4 24周兩組患者達到ACR20/50/70療效評價結果

2.1.2 患者一般資料

2.2 DAS28疾病活動度

兩組患者入組時DAS28 的均值在5.5 左右，屬高疾病活動度，經24 周治療后，兩組患者的疾病活動度均有一定程度緩解，治療組24周的疾病活動度接近低疾病活動度為3.3，與入組時比較有顯著統計學差異（P< 0.01）；對照組24 周的疾病活動度為4.3，與入組時相比具有顯著統計學差異（P<0.01），治療組24 周的DAS28 值與對照組相比，有顯著統計學差異（P<0.01）（表3）。

2.3 ACR臨床療效評價（ACR20/50/70）

24 周時，治療組達到ACR20 療效為54 例，有效率71% ，達到ACR50 療效為25 例，有效率32% ，達到ACR70 療效為12 例，有效率16% ，對照組達到ACR20療效為39 例，有效率52% ，達到ACR50 療效為18 例，有效率24% ，達到ACR70療效為7例，有效率9% ；治療組達到ACR20 的有效率與對照組相比有統計學差異（P< 0.05），ACR50 與ACR70 的療效無統計學差異（P>0.05）（表4）。

2.4 中醫證候積分和療效評價

與入組時相比，兩組的中醫證候積分變化在12周、24周均有顯著統計學差異（P<0.01），但兩組間比較無統計學差異（P>0.05）；中醫證候療效比較，治療組24 周時總有效率為80% ，對照組總有效率為66% ，兩組比較有統計學差異（P<0.01），其中治療組臨床痊愈為13例（17% ），顯效20例（26% ），有效28例（37% ），無效15 例（20% ）；對照組臨床痊愈為10 例（13% ），顯效16例（22% ），有效23例（31% ），無效25例（29% ），兩組在臨床痊愈、顯效、有效及無效的比較均無統計學差異（P>0.05）（表5，表6）。

2.5 不同病程的療效比較

對病程小于等于6 個月和大于6 個月的患者進行療效分析，在治療組中病程小于等于6 個月的患者有25例，大于6個月的患者51例，ACR20/50/70的有效率在不同病程的患者中無統計學差異（P>0.05）；中醫證候療效在病程小于等于6 個月和大于6 個月的RA 患者中的總有效率分別為84% 和79% ，不具有統計學差異（P>0.05）（表7，表8）。

2.6 安全性

兩組患者在試驗過程中均未出現嚴重的不良反應。治療過程中，治療組中8 例出現食欲減退，3 例胃脘脹悶不適，對癥處理1-2周后不良反應均得到緩解，2例在治療第6周出現轉氨酶輕度升高，予益肝靈口服2 周后復查轉氨酶恢復正常；2 例出現口腔潰瘍，加用葉酸后在2周內自行緩解，3例白細胞降低，予以葉酸、利可君口服2周后恢復正常。治療組不良反應發生率為23.6% 。對照組9例腹部脹悶不適，予奧美拉唑對癥處理后癥狀緩解，4例在治療4-6周時出現轉氨酶輕度升高，予益肝靈口服2-4 周后復查轉氨酶正常，2 例頭暈，休息后自行緩解，3 例口腔潰瘍，服用葉酸后緩解。對照組不良反應發生率為24.3% ，兩組不良反應發生率無統計學差異。

3 討論

類風濕關節炎是一種以慢性侵蝕性關節炎為主要表現的系統性自身免疫病。關節損害和功能障礙是RA 最主要的危害，導致患者工作能力喪失，生活質量降低，是目前主要的致殘性疾病之一，給社會和患者家庭帶來嚴重的負擔。RA的發病機理至今尚未明確，治療上缺乏根治方法，病情遷延難愈，容易復發，在RA的發病過程中，可能存在著有效控制疾病的窗口期，關節的破壞95% 發生在發病的最初兩年，因此疾病的早期階段是防止關節破壞、改善功能的最佳時期。早期診斷早期有效治療，已逐漸成為風濕病醫生的共識，2010 年國際指導委員會提出了RA 的目標治療（treat to target），診斷一旦確立，盡早使用有效治療手段，消除關節炎癥，控制疾病癥狀，預防關節結構損害，保持機體功能和社會角色的正常，盡可能提高患者遠期生活質量，并強調甲氨蝶呤是治療RA 的“錨定”藥物，如無禁忌證應包含在初治藥物中[6]。以其為基礎的緩解病情抗風濕藥（DMARDs）聯合用藥已成為風濕病學界公認的RA 治療方案。雖然甲氨蝶呤治療RA的藥理機制不十分明了，但甲氨蝶呤作為傳統合成DMARDs治療RA，是風濕科醫生首選的治療藥物，RA治療的初始方案，常以甲氨蝶呤單藥治療為主，EULAR 2013 年更新的合成和生物DMARDs 治療RA推薦雖建議初始DMARDs 治療為甲氨蝶呤或者聯合方案，在對該條推薦的解釋說明中仍指出，甲氨蝶呤單藥治療應作為首選，聯合DMARDs方案可作為補充[7,8]，因此，本研究以早期的RA患者為研究對象，應用甲氨蝶呤單藥作為對照，以期觀察烏梢蛇制劑對早期RA患者的治療效果。

類風濕關節炎屬中醫學“痹病”范疇，《素問·痹論》[9]就對其病因進行了詳細闡述，提出:“風、寒、濕三氣雜至合為痹”。后世眾多醫家均從寒邪、風寒或寒濕之邪侵襲人體著手，認為本病以風寒、寒濕痹阻型最為常見。近代許多醫家對RA的病因病機進行較為深入的探討，認為濕熱瘀血夾雜既是RA的主要發病因素，也是主要的致病機制[10]，有針對中藥治療類風濕關節炎的數據挖掘與分析表明治療類風濕關節炎的中藥以祛濕止痛，活血化瘀為主[11]。謝麗萍、姜泉等對RA 證候研究后得出濕熱型為RA 最多的證型，各證型的DAS28 評分以濕熱瘀阻型評分最高且顯著高于其它組，濕熱瘀阻型患者關節壓痛、腫脹數最多，ESR，CRP可以較好地反映出RA患者病情活動性的變化[12,13]。濕熱痹阻型的類風濕關節炎患者也是本院門診最常見的類風濕關節炎中醫證型。

表5 兩組患者中醫證候積分變化比較

表6 兩組患者24周中醫療效評價

表7 不同病程的RA患者24周ACR20/50/70療效評價結果

表8 不同病程的RA患者24周中醫療效評價

早在明代《本草綱目》[14]中就有記載：烏梢蛇肉，氣味甘平，主治“諸風頑痹”功與白花蛇同，而性善無毒”。白花蛇即為中藥蘄蛇的入藥來源，主治“骨節疼痛”。章次公先生是近代杰出中醫學家，擅痹病之辨治，善于運用蟲類藥治療痹證重候。因蟲類藥不僅能祛風定痛，更有深入經髓骨骼，鉆透剔邪，對久治不愈或反復發作、關節腫脹變形、功能喪失者具有特殊功效。

上世紀70年代起，我院開展類風濕關節炎的中西醫結合臨床工作，類風濕關節炎屬難治性疾病，至今病因和發病機理未明，缺乏有效的根治手段，1971 年我院用烏梢蛇成功治療了一名類風濕關節炎患者，從而開展了運用烏梢蛇治療類風濕關節炎的臨床工作，經過多年努力，研制了烏梢蛇系列制劑如：烏梢蛇祛風片，烏梢蛇水解液和烏梢蛇酒等。其中烏梢蛇水解液的制備工藝獲2004 年國家發明專利。我院對烏梢蛇制劑治療類風濕關節炎的臨床和基礎研究進行了深入研究，臨床觀察表明烏梢蛇對各證型的類風濕關節炎均有療效。雙盲雙模擬的臨床試驗提示烏梢蛇水解液用于治療類風濕性關節炎總有效率為64.2%[15,16]，蛇制劑合用青霉胺治療類風濕關節炎的臨床試驗結果顯示，治療組ACR20 有效率為80.33% ，對照組ACR20 有效為60.00% （P<0.05），ACR50 和ACR70 療效兩組無差異；在改善血沉和晨僵兩個方面治療組優于對照組（P<0.05）。兩組均明顯降低RA 患者TNF-α水平，但治療組降低的程度要高于對照組，有統計學差異（P<0.05）。蛇制劑合用青霉胺治療類風濕關節炎療效要優于單用青霉胺，并且不良反應發生率低[17]。基礎研究表明烏梢蛇Ⅱ型膠原是治療類風濕關節炎的主要活性成分，烏梢蛇Ⅱ型膠原有誘導免疫耐受作用，能降低類風濕關節炎大鼠TNF-α等致炎性細胞因子的水平，對類風濕關節炎模型大鼠的關節炎具有治療作用[18,19]，因此本專科采用并制定了以烏梢蛇制劑為中心藥物的類風濕關節炎治療方法，蛇制劑及風濕系列制劑聯合小劑量西藥治療類風濕關節炎已成本專科的主要特色，希望烏梢蛇制劑為類風濕關節炎的治療帶來更好的療效。