3 種溫經通絡方防治慢性奧沙利鉑外周神經毒性療效的網狀薈萃分析＊

丁 蓉，余佳霖，魏國利，汪 悅，胡燦紅，錢 峻，霍介格＊＊

（1.南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院 南京 210028；2.南京中醫藥大學第一臨床醫學院 南京 210023）

奧沙利鉑（Oxaliplatin OXA）是一種鉑衍生物化療劑，自2004 年在中國上市以來，已成為胃腸腫瘤化療方案的基石，其最常見的不良反應為外周神經毒性（oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity，OIPN），表現為兩種不同的綜合征。急性OIPN 在輸注期間或輸注后不久發生，其特點是短暫的冷誘導性感覺異常和影響遠端四肢、口周和咽周區域的感覺障礙。慢性OIPN則表現為持續性的手足遠端麻木刺痛、深感覺的喪失及運動功能的減退。臨床多采用奧沙利鉑減量[1]及藥物防治等，但目前為止都沒有達到滿意的效果[2]。慢性OIPN 表現為手足麻木疼痛，具有遇寒加重，遇熱則緩的特點，屬于中醫“痹癥”“血痹”的范疇[3]，故溫經通絡經典方劑（黃芪桂枝五物湯、當歸四逆湯、陽和湯）應用較為廣泛，但迄今為止尚未有一項大樣本多中心的隨機對照研究（RCT）。本文旨在通過網狀Meta分析對此進行系統全面的評價，為3 種溫經通絡方劑防治慢性OIPN的臨床應用提供循證醫學證據。

1 材料與方法

1.1 納入標準

研究類型：隨機或半隨機平行對照研究。研究文獻文種限中、英文；研究對象：接受含奧沙利鉑聯合方案化療的惡性腫瘤患者；干預措施：治療組為接受化療和黃芪桂枝五物湯、當歸四逆湯或陽和湯口服聯合治療，對照組為無干預措施，或采用其他西藥口服治療；結局指標：主要指標為治療結束后外周神經毒性的發生率，具體評價標準由各研究相應的納入研究定義，次要指標為嚴重外周神經毒性的發生率。

表1 納入研究的基本狀況

1.2 排除標準

根據檢索策略閱讀文題和摘要進行初篩，刪除不相關和重復的研究，查找全文，排除不符合干預措施、數據不完整或未表明終點結局而無法納入的資料。

1.3 檢索策略、文獻篩選及資料提取

計算機分別檢索中國期刊全文數據庫、維普期刊資源整合服務平臺、萬方數據知識平臺、PubMed、Cochrane 圖書館、EMbase。各個數據庫檢索時間范圍均為從2005 年1 月1 日-2018 年12 月31 日。以“奧沙利鉑”、“神經毒性”、“黃芪桂枝五物湯”、“當歸四逆湯”、“陽和湯”、“oxaliplatin”、“neurotoxicity”、“neuropathy”行主題詞或關鍵詞檢索。由2位研究人員背靠背獨立進行文獻檢索、篩選和數據提取，而后交叉核對結果。資料提取內容：研究的基本信息、干預措施信息、研究方法學質量信息、結局指標及結果數據信息等。文獻中未描述清楚的信息通過電話或電子郵件詢問作者。

1.4 納入研究的方法學質量評價

參考改良Jadad 評分量表評價納入研究的方法學質量[4]，其中1-3 分為低質量研究，4-7 分為高質量研究。

1.5 統計分析

圖1 RCT（左：OIPN發生率右：嚴重OIPN發生率）收斂性

采用ADDIS 1.16.8 軟件進行網狀Meta 分析。計數資料應用OR及其95% CI表示效應量。潛在的標尺縮減參數（potential scale reduced factor，PSRF）反映收斂性，如接近1說明收斂性良好，以一致性模型分析得到的結論可信度高。

2 結果

2.1 數據庫檢索結果

計算機初檢相關研究840 篇，排除重復文獻，并閱讀文獻，根據納入和排除標準，最終共納入文獻10篇[5-14]，共計10個RCT研究。

2.2 納入研究的基本特征

10個RCT研究共納入患者579例，1個研究[8]采用NCI-CTC 評分評估神經毒性分級，其余研究均采用Levi分級標準評定。納入研究的基本狀況見表1。

2.3 研究質量評估

納入的10 個研究中，有3 個研究[7,8,13]使用隨機數字表法，其余研究未描述具體的隨機方法。所有研究均未提及分配隱藏方案。根據改良Jadad量表，2個研究[7,8]為高質量研究，評分為4分；其余研究為低質量研究，評分均為3分。

2.4 網狀Meta分析結果

圖2 網狀Meta分析干預措施關系圖

表2 三種溫經通絡方防治慢性OIPN發生率的排序概率表

圖3 三種溫經通絡方防治慢性OIPN發生率的排序概率圖

表3 三種溫經通絡方防治嚴重慢性OIPN發生率的排序概率表

網狀Meta分析顯示PSRF接近1說明收斂性良好，以一致性模型分析，見圖1。應用貝葉斯方法對三種干預措施預防奧沙利鉑致神經毒性的療效進行排序，等級1 最差，等級6 最好。干預措施關系見圖2，防治慢性OIPN 發生率的排序概率見表2 和圖3，防治嚴重慢性OIPN 發生率的排序概率見表3 和圖4。結果顯示，防治慢性OIPN 發生率的概率排序由低到高依次為：黃芪桂枝五物湯（HQGZWWT）、當歸四逆湯（DGSNT）、陽和湯（YHT）；防治嚴重慢性OIPN 發生率的概率排序由低到高依次為：當歸四逆湯、黃芪桂枝五物湯、陽和湯。提示臨床運用奧沙利鉑時，加用黃芪桂枝五物湯防治慢性神經毒性效果最佳，而加用當歸四逆湯防治嚴重慢性神經毒性效果最佳。

圖4 三種溫經通絡方防治嚴重OIPN發生率的排序概率圖

3 討論

奧沙利鉑是結直腸癌、胃癌、胰腺癌等惡性腫瘤化療的首要藥物[15]，其導致的外周神經毒性為常見藥品不良反應，且呈劑量限制性，可能需要將劑量減少25% 至100%[16]。新近的一項前瞻性研究發現急性OIPN的發生率為94% ，慢性OIPN 的發生率為69% ，且可能長期持續存在[17]。因此OIPN 既限制了奧沙利鉑運用的最佳劑量和持續時間，極大地影響了抗腫瘤效應，也降低了患者的生活質量[18]。

系統分析發現[19]，與OIPN的發病和嚴重程度相關的各種風險和預后因素包括：對急性期癥狀的確認能可靠地預測慢性神經病變的發生；高氯、低血紅蛋白水平與發生風險增加相關；低蛋白血癥、低鎂血癥與神經病變（2-3 級）發生率和持續時間相關；奧沙利鉑給藥方案及時間也對發生OIPN產生差異。

奧沙利鉑導致細胞結構和功能的許多變化，包括膜受體和離子通道、細胞器、細胞內信號和神經傳遞的改變，都會對神經元和膠質細胞表型產生負面影響[20]。OIPN的發生機制目前尚未完全明確，目前研究認為背根神經節（DRG）是奧沙利鉑聚集的主要靶點。已知的主要機制[21]包括：銅轉運蛋白-1（CTR1）和有機陽離子轉運蛋白-2（OCT2）可促進奧沙利鉑的細胞攝取；鉑DNA加合物抑制復制和轉錄，導致半胱天冬酶激活和隨后的細胞死亡；神經元線粒體損傷導致細胞ATP 消耗和活性氧（ROS）生成增加；電壓門控鈉離子（Na+）、鉀離子（K+）和鈣離子（Ca2+）通道功能不全，瞬時受體電位通道（TRPA1、TRPM8、TRPV1）的表達和反應性增強等。

早期診斷及預防OIPN 對防止不可逆神經損傷至關重要[22]，臨床應用的藥物很多，如加巴噴丁、鈣鎂合劑、還原性谷胱甘肽、甲鈷胺、卡馬西平、文拉法辛等，但各藥物已建立的有效證據有限，至今各指南沒有明確推薦預防策略[23]。本研究顯示的RCT方案多為溫經通絡方在化療前或化療第1 天聯合使用，都起到了減少OIPN發生率及降低神經毒性程度的作用。

汪機《醫學原理》[24]載：“有氣虛不能導血榮養筋脈而作麻木者，有因血虛無以榮養筋肉，以致經隧澀而作麻木者”。惡性腫瘤根本源于機體正氣不足，加之化療乃大毒之品，易耗傷氣血，氣血生化乏源，氣虛推動無力，血行不暢，故遇寒則營血凝滯，遂出現手足麻木或疼痛。本病病機為正氣不足，寒凝絡脈，筋脈失養。治宜溫經散寒，活血通脈。

本網狀Meta 分析納入的溫經通絡方臨床應用較為廣泛，其中黃芪桂枝五物湯源自《金匱要略·血痹虛勞病脈證并治第六》[25]：“血痹陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”。黃芪入脾肺補中益氣為君藥；桂枝溫經通陽、助黃芪達表而運行氣血為臣藥；芍藥養血和營為佐藥；大劑量生姜疏散風邪、大棗調和營衛為使藥。全方共奏益氣溫經、和血通痹的作用。現代藥理學研究表明，黃芪的主要化學成分為黃芪甲苷和毛蕊異黃酮苷等[26]，可明顯抑制脊髓損傷后的脂質過氧化損傷，促進神經功能恢復[27]。桂枝含有桂皮醛和肉桂酸，能擴張血管，提升痛閾值，調節血液循環[28]。白芍的有效成分為白芍總苷，能有效抑制巨噬細胞核的轉錄因子活性和抑制白介素-2，起到抗炎止痛等作用[29]。大棗多糖具有強大的活性氧清除效果，能顯著抑制促炎性細胞因子，并提高補體活性，促進淋巴細胞快速增殖，提高機體免疫力[30]。生姜中的主要活性成分6-姜烯酚可抗氧化、抗炎、抑制環氧化酶COX-2的表達[31]。實驗研究顯示，透射電鏡觀察坐骨神經細胞，OIPN模型大鼠表現為髓鞘變性，且隨時間延長而加重，而黃芪桂枝五物湯預防和防治組72 小時后這種改變基本恢復正常[32]。在奧沙利鉑治療前運用本方能提高OIPN 模型大鼠坐骨神經傳導速度，縮短病變持續時間[33]。AC591 是黃芪桂枝五物湯的標準化提取物，AC591 預處理降低了奧沙利鉑所致的冷性痛覺過敏、機械性痛覺異常以及背根神經節的形態學損傷。微陣列分析表明，AC591 的神經保護作用依賴于參與炎癥和免疫反應下調的多分子靶點和途徑的調節[34]。

張仲景在《傷寒論·辨厥陰病脈證并治》[35]有云：“手足厥寒，脈細欲絕者，當歸四逆湯主之”。方中當歸養血和血，桂枝溫經散寒通血脈共為君藥；細辛溫經散寒，助桂枝溫通血脈，白芍養血和營，助當歸補益營血，共為臣藥；通草通經脈，以暢血行；大棗益氣健脾養血，共為佐藥；甘草調藥性而為使藥。全方共奏溫經散寒，養血通脈之效。現代藥理學研究表明，當歸中提取的阿魏酸可抑制血小板聚集和血栓形成，當歸多糖具有抗炎鎮痛作用[36]。細辛含有3 種揮發油，其所含化學成分雖不同，但都可起到明顯的外周鎮痛作用，且有良好的安全性[37]。通草的化學成分以三萜及其三萜皂苷類化合物為主，具有明顯的抗凝血酶和抗炎活性[38]。實驗研究顯示，當歸四逆湯組使OIPN 大鼠L2-4 脊髓NR2BmRNA水平減少，且與行為學表現有明顯的相關性[39]。大鼠行為學測定顯示，當歸四逆湯高劑量組大鼠未出現明顯的疼痛閾值下降，且能降低大鼠背根神經節TRPV1、TRPA1、TRPM8蛋白表達[40]。陽和湯出于清代王洪緒《外科證治全生集》[41]：“主治鶴膝風，貼骨疽，及一切陰疽”。本方重用熟地溫補營血，鹿角膠增津補髓、強壯筋骨，共為君藥；炮姜、肉桂溫中有通，散寒溫陽，共為臣藥；佐以少量麻黃發越陽氣，白芥子祛除經絡和筋骨之間的寒痰之氣；甘草調和諸藥為使藥。全方溫經補血，散寒通滯。現代藥理學研究表明，熟地黃中的多糖、5-羥甲基糠醛等是其藥理作用的主要物質基礎，具有抗氧化、抗衰老、增強免疫力、促進造血、抗突變、抑制腫瘤等作用[42]。鹿角膠的化學成分主要含有動物蛋白質、氨基酸、多肽等，具有抗炎鎮痛、胃黏膜保護、抗乳腺增生、防骨質疏松等作用[43]。炮姜含有揮發油、姜酚及多糖等多種化學成分，具有抗炎、抗氧化、抗凝及抗腫瘤等作用[44]。肉桂油是肉桂的主要成分，能起到抗菌、抗炎和免疫調節等作用[45]。麻黃主含生物堿，具有平喘利尿、抗過敏、抗凝血、抗氧化、免疫抑制等多種藥理作用[46]。白芥子含有豐富的脂肪酸和脂肪酸甲酯，具有抗炎鎮痛、透皮吸收促進作用[47]。

田同德等[48]發現陽和湯能調控HIF-1α、IL-10、TGF-β1、TNF-α、MCP-1炎癥因子和MDSCs，Treg免疫抑制細胞的水平，并通過提高IFN-γ免疫殺傷因子的水平，從而達到有效逆轉腫瘤相關炎癥微環境的免疫抑制狀態。實驗研究顯示，陽和湯可以顯著抑制醋酸引起的小鼠扭體反應，熱板法亦呈現較好的鎮痛作用[49]。

目前用于網狀Meta 分析的軟件較多，如BUGS、JAGS、Stan、GeMTC、ADDIS、Stata、R 軟件等，ADDIS 軟件為基于貝葉斯理論框架，運用Markov chain Monte Carlo（MCMC）法對數據進行先驗評估與處理的非編程軟件，其結果的可靠性更高，排序功能更佳[50]。本研究通過網狀Meta 分析的方法，初步比較了3 種溫經通絡方防治慢性OIPN 療效強弱，分析顯示：3 種溫經通絡方在總OIPN方面，療效排序為：黃芪桂枝五物湯、當歸四逆湯、陽和湯；在嚴重OIPN 方面，療效排序為：當歸四逆湯、黃芪桂枝五物湯、陽和湯。由于腫瘤患者自身正氣虧虛，運用奧沙利鉑化療后，更易損傷氣血陰陽，陰血虧虛不能充盈血脈，陽氣不達四末，血脈不通，因此出現四肢麻木、冷痛等癥狀，若遇寒則營血凝滯，上述癥狀加重，出現嚴重OIPN癥狀。當歸四逆湯和黃芪桂枝五物湯均由桂枝湯化裁而來，其中當歸四逆湯為桂枝湯去生姜，倍大棗，加當歸、通草、細辛組成，主治血虛寒厥證，以手足厥寒，舌淡苔白，脈細欲絕為辨證要點，因此防治嚴重OIPN 上療效較黃芪桂枝五物湯佳；而黃芪桂枝五物湯則為桂枝湯去甘草，加黃芪而成，主治邪滯血脈，凝澀不通而致肌膚麻木不仁之血痹，以肌膚麻木不仁，脈微澀而緊為辨證要點，因此在防治總OIPN 方面療效較好。陽和湯方中桂枝、姜炭、白芥子、麻黃宣通，熟地黃、鹿角膠陰中求陽，為治療因陽虛寒凝，血滯痰阻而成的陰疽，以四肢酸痛無熱，舌淡苔白，脈沉細或遲細為辯證要點，其證型相較前兩者更復雜，因此Meta 分析顯示防治總OIPN 和嚴重OIPN方面不如當歸四逆湯及黃芪桂枝五物湯，但臨床如遇符合陽和湯證型的OIPN患者，也應辯證施治。黃芪桂枝五物湯、當歸四逆湯和陽和湯三方比較，在防治奧沙利鉑誘導的神經毒性上各有其優勢所在，臨床運用時應根據實際情況作出最優選擇。

在缺少直接比較的前提下，本研究通過間接比較可為OIPN 臨床合理用藥提供參考。但本研究也存在一定的缺陷：從研究質量來看，本網狀Meta 分析納入研究的質量偏低，主要表現在研究方法不正確，基本沒有正規的隨機化分組程序。分配隱藏，評價中的盲法也是欠缺的。研究大多采用Levi 標準評價OIPN 發生率，該方法主要來自于患者的感覺，主觀性較大，而所有研究在受試和評價兩方面均未采用盲法，導致研究結果的可信度下降。

綜上所述，后續研究需擴大樣本，進一步規范臨床研究方法，采用嚴格的隨機化和雙盲，并設立安慰劑對照。在評價指標上，還需加入諸如肌電圖檢測神經電生理[51]等客觀指標。