加味葶藶大棗瀉肺湯對慢性心力衰竭臨床療效的研究＊

李玉明，訾素娜，汪曉艷，鄭榮欣

（上海市光華中西醫結合醫院 上海 200052）

慢性心力衰竭簡稱“慢性心衰”，是心內科的常見病、多發病，是各種心血管疾病的嚴重以及終末階段，更是全球慢性心血管疾病防治的重要內容，主要以胸悶、氣短、心悸、水腫等癥狀為最常見的臨床表現。目前，慢性心衰的西醫常規治療為從采用強心、利尿、擴血管藥物轉變為神經內分泌抑制劑，并積極應用非藥物的器械治療。心衰的治療目標不僅是改善癥狀、提高生活質量，更重要的是針對心肌重構的機制，防止和延緩心肌重構的發展，從而降低心衰的病死率和住院率，長期應用西藥容易產生耐藥性，且毒副作用明顯。此外，有文獻表明，中醫藥治療慢性心衰具有較好的臨床療效，且未發現明顯的毒副作用[1,2]。故本研究通過分析加味葶藶大棗瀉肺湯對N 末端腦鈉肽前體（plasma amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NTproBNP）、可溶性生長刺激表達基因2 蛋白（soluble growth stimulation expressed gene 2，ST2）以及中醫證候評分水平等相關指標的影響，客觀評價其對慢性心力衰竭患者的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年10 月1 日-2019 年3 月1 日時間段內在上海市光華中西醫結合醫院急診內科接受治療的96 例心衰患者為研究對象，脫落4 例，共92 例心衰受試者參與本試驗研究，采用完全隨機分組方法，將納入病例分為治療組和對照組，每組各46例。

1.2 病例選擇

參照2014年頒布的《2014年中國心力衰竭診斷和治療指南》[3]、Framingham 心衰診斷標準和美國紐約心臟病協會心功能分級標準制定[4,5]，符合上述慢性心衰診斷標準者；年齡范圍為50-92 歲，性別不限；處于慢性心力衰竭穩定期的患者；NYHA心功能分級II-III級者；自愿參加本試驗，并簽署知情同意書者。

1.3 研究方法

標本采集與檢測。所有患者均于入院第二日清晨抽取空腹肘靜脈血兩管各約3-5 mL。患者經心衰治療8周結束后再次抽取被檢者空腹肘靜脈血兩管各約3-5 mL。采用羅氏Cobas e6000 電化學發光全自動免疫分析儀測定NT-proBNP；另一含有促凝劑的試管經3000 r·min-1離心5 min 后分離血清，用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法測定血清ST2濃度，具體操作遵照說明書，即利用酶標儀檢測A 值，建立標準曲線，根據標準曲線計算ST2濃度（ng·mL-1），試劑盒由瑞締（上海）國際貿易有限公司提供。

1.4 治療方法

1.4.1 基礎治療

兩組患者均應針對病因積極治療原發病，監測體重，調整生活方式，禁食煙酒，低鹽飲食，限制攝入量，勞逸結合。

1.4.2 對照組

給予西醫常規治療，包括低流量吸氧（1-2 L·min-1），呋塞米片20 mg，1次/天；螺內酯片20 mg，1次/天；纈沙坦膠囊80 mg，1 次/天；酒石酸美托洛爾片12.5 mg，2次/天。同時根據病情變化調整治療方案。

1.4.3 治療組

在對照組治療的基礎上給予加味葶藶大棗瀉肺湯口服。藥物組成如下：葶藶子30 g、大棗30 g、桑白皮15 g、丹參15 g、黃芪15 g、茯苓20 g、麥冬15 g、五味子15 g，可對不同證型和病情辨證論治而加減藥物。水煎取濃縮汁，每日1劑，早晚分次口服。連續用藥4周為1個療程，共進行2個療程。

1.5 觀察指標

1.5.1 相關指標

測定兩組心衰患者治療前后NT-proBNP、ST2 水平，中醫證候評分、評定NYHA 心功能，并記錄有無不良反應。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.5.2 心功能改善療效

根據NYHA提出的心功能分級方案制定療效評定標準[5]。

顯效：心功能達到I級或心功能改善2級或以上；

有效：心功能改善1級以上，且未達到2級；

無效：心功能改善不足1級；

惡化：心功能惡化1級或1級以上。

1.5.3 中醫癥候評分

分別對患者治療前后的中醫癥候評分進行比較和統計，將患者主證（氣短心悸、少氣懶言、咳嗽咯痰）與次證（腹脹納呆、大便稀溏、尿少浮腫）按無癥狀、偶有癥狀但不明顯不影響日常工作生活、癥狀較為常見輕度影響日常工作生活、癥狀嚴重頻繁出現且影響工作及生活分別計0 分、2 分、4 分、6 分。中醫證候總評分=主證積分之和+次證積分之和。

1.6 統計分析

采用SPSS17.0 統計軟件進行數據處理分析，計量資料用（均數±標準差）即±s)表示，符合正態分布者采用t檢驗，不符合正態分布者采用非參數秩和檢驗，非等級計數資料采用卡方檢驗，以P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的基線資料

對兩組患者的性別比例、年齡及心功能分級等基線資料進行統計分析，差異均無統計學意義（P＞0.05），即兩組患者基線資料具有可比性（表1）。

2.2 試驗前后NT-proBNP水平比較

組間比較發現，試驗前兩組NT-proBNP 差異無統計學意義（P= 0.085）。試驗后治療組NT-proBNP 均低于對照組，且差異具有統計學意義（P=0.041）。組內比較發現，與治療前相比，治療后對照組、治療組NT-proBNP 下降，差異均具有統計學意義（P<0.05），結果見表2、圖1。

2.3 試驗前后ST2水平比較

組間比較發現，試驗前兩組ST2 差異無統計學意義（P=0.169）。試驗后治療組ST2 均低于對照組，且差異具有統計學意義（P=0.046）。組內比較發現，與治療前相比，治療后治療組ST2下降，且差異具有統計學意義（P<0.001）；與治療前相比，治療后對照組ST2治療前后差異無統計學意義（P=0.282），結果見表3、圖2。

表2 兩組患者的NT-proBNP/（pg·ml-1）水平比較

圖1 兩組患者的NT-proBNP水平比較

表3 兩組患者的ST2/(ng·ml-1）水平比較

圖2 兩組患者的ST2水平比較

表4 兩組患者的中醫證候評分水平比較

圖3 兩組患者的中醫證候評分水平比較

表5 兩組患者的心功能改善療效比較（例）

2.4 試驗前后中醫證候評分水平比較

組間比較發現，試驗前兩組中醫證候評分差異無統計學意義（P=0.346），試驗后治療組中醫證候評分均低于對照組，且差異具有統計學意義（P< 0.001）。組內比較發現，與治療前相比，治療后治療組中醫證候評分均下降，且差異具有統計學意義（P<0.001）；與治療前相比，治療后對照組中醫證候評分下降，且差異具有統計學意義（P<0.05），結果見表4、圖3。

2.5 心功能改善療效比較

治療后，治療組患者的心功能改善療效總有效率為95.6% ，對照組為82.6% ，結果見表5。

3 討論

距今2000多年前，中國古籍《內經》就有與心衰癥狀有關的記載，屬于喘促、痰飲、水腫、心痹、心悸、怔忡等病范疇。孟繁蘊[6]、張艷[7]、王慶海[8]等認為,心衰病名最早見于《備急千金要方·心臟門》。1997 年，國家技術監督局發布的國家標準，關于“中醫臨床診療術語”中肯定了“心衰”的病名。慢性心衰的病位在心，涉及到肺、肝、脾、腎等臟腑，其主要病機是本虛標實，虛實夾雜，標本俱病，本虛為氣虛、陽虛、陰虛，標實為血瘀、痰飲、水停，發病基礎為心氣虛，氣虛血瘀貫穿始終，陰陽失調是病理演變基礎，痰飲水停則是其最終產物，諸病理因素及諸臟的相互影響，造成惡性循環，最后釀成虛實夾雜的復雜證候，終將陰竭陽脫乃至死亡[9]。因此在心衰治療過程中，需分清輕重緩急，標本兼顧，可采用活血化瘀、瀉肺行水等法[10]。葶藶大棗瀉肺湯[11]出自《金匱要略》，“支飲不得息，葶藶大棗瀉肺湯主之”，肺癰，喘不得臥，葶藶大棗瀉肺湯主之”。是治療心衰的經典方劑之一，主瀉肺行水，下氣平喘。書中原方僅葶藶子、大棗兩味藥組成，具有瀉下逐痰之功。后世經加減變化，臨床上應用廣泛，主要用于心衰、咳喘、肺水腫、胸水、肺炎等病癥[12]，療效明確。許多醫家通過研究證實臨床療效顯著：石青[13]、張曉杰[14]等人采用葶藶大棗瀉肺湯加味治療肺心病心衰，結果表明治療組總有效率及心功能改善均明顯優于對照組，可改善病人血氣分析、癥狀積分。陳曦[15]、趙巧雅[16]觀察葶藶大棗瀉肺湯與它方合用治療慢性心功能不全，臨床療效優于西藥對照組。根據現代藥理研究，葶藶子具有顯著的抗心衰作用，其抗心衰作用的有效組分可能為葶藶子水部位，其發揮心臟保護的作用機制與改善體內氧化應激狀態，抑制神經內分泌系統的過度激活，減輕心衰水腫狀況密切相關；動物實驗證實可以降低心衰大鼠腦鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白I（cTnI）、血漿血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）水平，提高左室射血分數（LVEF）和左室短軸縮短率（LVFS），減輕心肌病理損傷，顯著降低心肌組織丙二醛（MDA）含量和升高超氧化物歧化酶（SOD）活性[17]。大棗具有降壓、鎮靜、抗變態反應、抗疲勞、促生長、抗衰老等作用[18]。桑白皮具有降壓、利尿、鎮靜、鎮痛、抗炎、抗菌、抑制血小板聚集及輕度鎮咳等作用[18]。茯苓的主要成分是茯苓素，可將細胞上的NA-K-ATP 酶激活，與利尿有直接關系的就是ATP，茯苓素發揮利尿機制的機理為在體外可以競爭醛固酮受體，在體內可以逆轉醛固酮效應，并不影響醛固酮的形成[19]；黃芪所含黃芪多糖可有效改善心臟血流動力學，拮抗心肌缺血再灌注損傷，進而發揮良好心肌保護效應[20]；五味子提取物可以抑制體內血栓形成和血小板聚集[21]；丹參通過抗心肌缺血、抗氧化、抗心肌肥大、抗氧自由基、抗血栓、抗炎、激活鈣離子通道、減輕心肌缺血再灌注等對心肌細胞的損傷、阻止細胞凋亡等機制，從而起到保護心腦血管的作用[22]。本試驗方中葶藶子入肺經，瀉肺平喘，使肺氣通利，具有強心利尿之效，開結利水，痰水俱下，則喘可平，腫可退；但又恐其力峻性猛，故與大棗配伍，取其甘溫安中而緩和藥力，祛邪而不傷正氣；桑白皮瀉肺平喘,利水消腫，丹參活血祛瘀，通行血脈，黃芪補氣健脾、利尿消腫，茯苓利水滲濕、健脾，麥冬養心陰、清心熱，五味子補益心腎、寧心安神，全方共奏可達利水消腫、瀉肺健脾、養心安神之功效。故本試驗研究觀察加味葶藶大棗瀉肺湯治療慢性心衰的臨床療效，以驅邪治標扶正，邪去則正安。

NT-proBNP 作為BNP 的降解產物是判斷心力衰竭嚴重程度的靈敏指標之一。理論上，BNP 和NTproBNP 均可作為診斷心衰的主要診斷指標，但相比于BNP，NT-proBNP 更具有半衰期長、穩定性高的特點，故更適于作為判斷心衰嚴重程度的診斷指標[23,24]。NT-proBNP 是反映心室壓力的可靠血清標志物，由于其與心功能的高度相關性，已廣泛用于心衰的診斷。有學者認為[25]：NT-ProBNP 分泌與心室容積增加與壓力超負荷有關，心衰患者早期NT-ProBNP 的升高，反映心臟左室充盈壓及結構的變化，為左室心功能不全的預測因子，具有較高的靈敏性。在2007 年歐洲心臟病學會上NT-ProBNP 被建議為穩定性心臟病心衰監測指標[26]。浦湧[27]等人的研究數據顯示NT-ProBNP無論舒張性心衰與收縮性心衰均出現升高，且結合血清NT-ProBNP 水平變化對呼吸困難患者進行鑒別診斷可以顯著提高急性心衰的診斷準確性。但由于NTProBNP主要經腎臟排泄，腎臟濾過能力下降及腎功能損傷引起的心臟負荷升高也會導致NT-ProBNP 血清水平升高，在現有報道中提出不同程度心力衰竭伴腎功能不全患者的NT-ProBNP 水平升高，尤以腎功能中、重度損傷患者更甚。因此選取新的生物學標志物聯合NT-ProBNP 的檢測能提高心衰患者診斷、危險分層、預后等的預測能力。近年來，臨床上已將ST2作為新一代的心衰管理生物學標志物，ST2 是IL-1 受體家族成員，屬Ⅰ型跨膜蛋白，與IL-1 家族受體有38% 的氨基酸同源性。由于編碼ST2的基因剪切方式有所不同，主要編碼2 種不同的ST2：跨膜ST2（ST2L）、游離ST2（sST2）。目前認為sST2的生物功能主要是誘導結合IL-33，阻斷IL-33/ST2通路，減弱IL-33細胞因子的作用。為監測心室重構及心肌纖維化的敏感指標，且不受進食、性別、年齡、溫度、體重指數、腎功能變化的影響，能對心力衰竭患者進行危險分層并預測長期死亡率[28]。NT-proBNP在心衰患者病情嚴重程度預測上有重要的臨床應用價值，其升高的程度與心衰病情嚴重程度相關[29]。有研究[30]顯示：NT-proBNP 作為新的心臟標志物與心衰患者的存活指數呈顯著相關，疾病過程中NT-proBNP 升高程度越高，患者預后越差，病死率越高。治療過程中NT-proBNP 的下降往往預示病情的好轉[31]。NT-proBNP、ST2的進一步研究將有助于心力衰竭標志物在心血管病領域應用的多樣化，ST2 作為心衰診斷標志物，可與臨床常用的生物標志物NT-proBNP 聯合檢測，利于對心衰疾病作出正確診斷、并為治療提供新的治療思路[32]，心力衰竭患者血漿ST2水平與臨床及生化變量密切相關，ST2可以獨立預測患者的死亡，且與NT-proBNP 聯合應用能夠增強對死亡的預測能力。因此，本課題組選擇NT-proBNP 聯合ST2 作為評價慢性心衰的療效指標，進一步證實加味葶藶大棗瀉肺湯治療慢性心力衰竭的有效性。

本研究結果表明，在西醫常規治療的基礎上聯合應用加味葶藶大棗瀉肺湯，可降低患者的NT-proBNP、ST2、中醫證候評分水平，可有效改善慢性心衰的臨床癥狀，提高患者的生活質量，且未見明顯不良反應。故在常規西醫基礎治療上加用葶藶大棗瀉肺湯可顯著提高慢性心力衰竭患者的臨床療效，值得今后推廣應用。