加味黃芪桂枝五物配方顆粒防治奧沙利鉑神經毒性多中心、隨機、雙盲、對照臨床研究＊

馬 駿，魏國利，朱梁軍，陸 屸，李 丹，封 革，陳姍姍，許春明，胡鏡清，霍介格＊＊

（1.南京中醫藥大學附屬淮安中醫院腫瘤科 淮安 223001；2.南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院腫瘤科 南京 210028；3.江蘇省腫瘤醫院腫瘤內科 南京 210009；4.常熟市第一人民醫院腫瘤科 常熟 215500；5.南京市江北人民醫院腫瘤科 南京 210048；6.上海市楊浦區市東醫院中醫科 上海 200438；7.南通市腫瘤醫院腫瘤內科 南通 226361；8.中國中醫科學院基礎理論研究所 北京 100700）

化療導致的外周神經毒性（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是臨床常見的藥物劑量限制性不良反應，常導致患者未能按療程、劑量完成治療，導致腫瘤的復發和進展。CIPN 發生率較高，在所有患者中大于60% ，長期遭受CIPN 折磨的病人約有20% -30%[1]。奧沙利鉑為第3代鉑類，具有高效、低毒、且與順鉑無交叉耐藥等優點，在多種腫瘤領域被廣泛使用。對于使用奧沙利鉑化療的患者,發生奧沙利鉑導致外周神經毒性（Oxaliplatin-induced peripheral neuropathy，OIPN）的幾率遠高于其他藥物，有研究表明其發生率可達到76-90%[2,3]。OIPN的發生機制尚未明確，目前所有國家和地區的治療指南及專家共識均不推薦使用藥物進行預防，因為尚未發現任何藥物有明確的防治效果，且部分藥物可能出現不可預測的風險甚至導致腫瘤進展，僅推薦出現疼痛癥狀時使用度洛西丁治療[4-6]。中醫藥防治OIPN 的臨床研究也日益增多，顯示出一定的臨床療效和優勢。既往研究多將OIPN歸入中醫“血痹”范疇[7,8]，加味黃芪桂枝五物配方顆粒為黃芪桂枝五物湯加用當歸組成制成，黃芪桂枝五物湯為臨床血痹專用方，加用當歸可有益氣溫經、養血活血、和血通痹的功效。本課題進行多中心、隨機、雙盲、對照的臨床研究，從CIPN評分、生活質量評分及肌電圖檢測角度研究加味黃芪桂枝五物配方顆粒對OIPN的防治療效，為臨床使用提供高級別依據。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

納入標準：①所選入選病例必須符合中華人民共和國衛健委《中國常見惡性腫瘤診治規范》[9]結腸癌篇的診斷標準，必須要有病理學或者細胞學數據證實；②必須為結腸癌根治術后輔助化療的患者；體力狀況卡氏評分在60分以上者，預計生存期大于6個月；③年齡大于等于18周歲、小于等于70周歲；④無嚴重心、腎、肝、肺或造血系統功能損害的患者；⑤自愿簽署知情同意書加并入本研究。排除標準：①既往有任何等級的神經病變，尤其是周圍神經病變；②入組前3月內接受可能導致CIPN的藥物，比如奧沙利鉑、順鉑、紫杉烷類或長春花堿、阿帕替尼等藥物；③既往有二或者三度房室傳導阻滯的患者；④正在接受卡馬西平，苯妥英鈉，丙戊酸鈉，加巴噴丁，普瑞巴林，文拉法辛，去甲文拉法辛，米那普侖，度洛西汀，三環類抗抑郁藥；⑤精神病患者；⑥妊娠婦女。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組化療聯合加味黃芪桂枝五物配方顆粒模擬劑

①mFOLFOX6方案：奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注2 h以上（第1 d），LV 400 mg/m2靜脈滴注2 h以上（第1 d），5-Fu 400 mg/m2靜脈推注（第1 d），5-Fu 1200 mg/m2/d持續靜脈灌注2d（46 h內總量2400 mg/m2），每2周重復；

②Xelox 方案：奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注2 h以上（第1 d），口服希羅達1000 mg/m2，1 日2 次，d1-14。每3周重復；

③中藥模擬劑：取每劑治療劑量5% 的生藥，加苦味劑、淀粉適量和食用色素，與治療顆粒劑包裝、口感、外觀均一致，劑量相同。每天2次，沖服，每次1袋。共服用6個月。

1.2.2 試驗組化療聯合加味黃芪桂枝五物配方顆粒

①化療方案及療程與對照組相同。

②加味黃芪桂枝五物配方顆粒，內含生藥：黃芪20 g、桂枝10 g、白芍10 g、當歸10 g、大棗10 g、生姜10 g，由江陰天江藥業有限公司生產。

③服用方法：加味黃芪桂枝五物配方顆粒1日1劑共2袋，早晚2次分服。所有入組患者服用6個月。

1.2.3 分組方法

分試驗組（加味黃芪桂枝五物配方顆粒+化療）和安慰劑對照組（中藥模擬劑+化療），各32 例。采用雙盲單模擬的方法，由SAS軟件隨機編碼分配號碼。

1.3 觀察指標

主要觀察終點：周圍神經毒性評價EORTC QLQCIPN20；次要觀察終點：生活質量評分：EORTC QLQC30、KPS；神經傳導測定：ECG。

1.4 觀察時間

①生活質量評價及周圍神經毒性評價時間：入組第1天、第2月、第3月、第4月、第5月、第6月、治療結束時（7個月）。

②神經傳導速度測定時間：入組第1天、4個月、治療結束時（7個月）。

1.5 統計學處理

運用SAS9.1進行隨機雙盲分組，采用SPSS22.0軟件分析數據，計數資料采用χ2檢驗；計量資料統計均采用mean±SD 表示，計量資料組間比較采用t檢驗，若P<0.05，差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

2017 年1 月22 日-2019 年1 月10 日，共入 組60人，脫落4 人，參與完整研究者共56 人，脫落率低于15% 。所有研究對象均為結腸癌根治術后輔助化療患者。其中男性共35人，女性共21人；對照組男性共16人（57.1% ），女性共12人（42.9% ），試驗組男性共19人（67.9% ），女性共9 人（32.1% ）。對照組mFOLFOX6 方案入組共14 人（50.0% ），Xelox 方案入組共14 人（50.0% ），試驗組mFOLFOX6 方案入組共16 人（57.1% ），Xelox 方案入組共12 人（42.9% ）。對照組平均年齡為62.79 ± 8.43 歲，試驗組平均年齡為年齡60.07±8.16歲。2組一般情況對比無統計學差異（P>0.05），見表2-1。

2.2 加味黃芪桂枝五物配方顆粒對患者周圍神經毒性的影響（EORTC QLQ-CIPN20）

為了反應兩組患者干預后OIPN的變化，每月對其進行CIPN20 評分測定，CIPN20 評分可反應出CIPN 的嚴重程度，得分越高表示癥狀越重，從表2-2中可以看出第1個月2組之間評分無統計學差異，從第3個月開始，兩組患者各自較第1 個月相比評分皆出現統計學差異（P< 0.05），但2 組間相比未見統計學差異（P>0.05），表明奧沙利鉑累積劑量340-390 mg/m2時即可出現OIPN。雖然第2、3個月未見統計學差異，但試驗組評分仍低于對照組，自第4個月開始，兩組患者之間CIPN20評分出現統計學差異（P<0.05），第6個月與結束時出現顯著統計學差異（P<0.01）。在第4個月，試驗組評分低于對照組，差值-1.86±3.59，試驗組較對照組評分降低幅度達6.28% （95% CI:-0.115-0.011，P= 0.019）；第5 個月試驗組評分低于對照組，差值-1.96 ± 4.46，試驗組較對照組評分降低幅度為6.53% （95% CI:0.125-0.179，P=0.012）；第6個月試驗組評分低于對照組，差值-3.18±4.86，試驗組較對照組評分降低幅度達9.51% （95% CI:-0.163-0.027，P=0.008）；結束時試驗組評分低于對照組，差值-5.89±4.24，試驗組較對照組評分降低幅度達18.95% （95% CI:-0.237-0.142，P<0.000），此結果顯示加味黃芪桂枝五物配方顆粒自第4個月開始顯著降低CIPN20評分，降幅為6.28% ，隨著奧沙利鉑劑量的累積，降幅可達18.95% 。表明加味黃芪桂枝五物配方顆粒具有減輕OIPN 癥狀的作用，且隨著用藥劑量的累積，療效更加顯著。

從圖2-1中可以看出，隨著時間的推移，兩組患者之間評分差異越來越明顯，表明加味黃芪桂枝五物配方顆粒可降低奧沙利鉑引起的CIPN20評分，減輕周圍神經毒性發生的程度，隨著劑量的累積，療效更加明顯。

2.3 加味黃芪桂枝五物配方顆粒對患者生活質量的影響（KPS、EORTC QLQ-C30）

從表2-3 中可以看出，第一個月2 組之間評分無統計學差異（P>0.05）,隨著時間的推移，2組患者KPS評分皆較前下降，對照組從第3個月開始至結束與第1個月相比，差異均有統計學意義（P<0.05）；試驗組從第4個月開始至結束與第1個月相比，差異有統計學意義（P< 0.05）。且從第4 個月開始至結束，兩組之間KPS評分相比，差異均有統計學意義（P<0.05）。

表2-1 兩組患者一般情況比較（試驗組n=28，對照組n=28）

表2-2 兩組患者CIPN20評分的變化（試驗組n=28，對照組n=28）

圖2-1 兩組患者CIPN20評分的變化

EORTC QLQ-C30 是癌癥患者的核心量表。從表2-4可以看出，隨著時間推移，對照組患者總體健康狀況、功能量表中的軀體功能及角色功能評分出現不同程度的降低，癥狀量表中的疲倦、疼痛評分出現不同程度的升高，且具有統計學意義（P<0.05），表明對照組當奧沙利鉑累積劑量達到650-680 mg/m2時出現顯著的慢性疼痛癥狀；從表2-5 中可以看出，隨著時間推移，試驗組癥狀量表中的疼痛評分出現不同程度的升高，且具有統計學意義（P<0.05），表明試驗組當奧沙利鉑累積劑量達到850-910 mg/m2時出現顯著慢性疼痛癥狀。2組之間相比，自第5個月至結束時疼痛出現統計學差異（P<0.05），第6個月及結束時疼痛具有顯著統計學差異（P<0.01）。表明加味黃芪桂枝五物配方顆粒可減輕化療引起的軀體功能、總體健康狀況的下降，并能減輕疲倦與疼痛的癥狀，增強患者對OIPN的耐受性，推遲慢性疼痛出現的時間。

表2-3 兩組患者體力狀況評分（KPS）的變化（試驗組n=28，對照組n=28）

圖2-2 兩組患者疼痛評分的比較

從圖2-2中可以看出，第5個月開始，對照組及試驗組疼痛評分顯著升高，對照組疼痛評分即顯著高于對照組。奧沙利鉑累積劑量達650-680 mg/m2時可出現慢性疼痛癥狀，加味黃芪桂枝五物配方顆粒可減輕OIPN 引起的慢性疼痛癥狀，隨著時間的推移，療效更加顯著，減輕幅度逐漸增大，為8.00% -43.28% 。

2.4 加味黃芪桂枝五物配方顆粒對患者神經傳導的影響（EMG測定）

肌電圖能反應神經受損情況，肌電圖的測定能反應奧沙利鉑引起的周圍神經毒性的嚴重程度，潛伏期越長、波幅越低、傳導速度越慢則表示神經毒性越嚴重。從表2-6 中可以看出，對照組在第四個月出現運動神經中右側正中神經的腕-拇短展肌波幅降低（P<0.05）；感覺神經中的右側正中神經的指1-腕潛伏期延長、傳導速度減慢（P<0.05），指3-腕潛伏期延長、波幅降低（P<0.05），右側尺神經的指5-腕潛伏期延長、波幅降低、傳導速度減慢（P<0.05）及右側脛后神經傳導速度減慢（P<0.05）；治療結束時運動神經中右側正中神經的腕-拇短展肌、尺神經的腕-小指展肌及右側脛后神經踝-腘的潛伏期延長、波幅降低（P<0.05），感覺神經全部出現損傷（P<0.05），可見全面的潛伏期延長、波幅降低、傳導速度減慢，表明隨著奧沙利鉑的使用劑量累積，受損的周圍神經越多，程度越重，無論上肢還是下肢，尤其是感覺神經，但對下肢的周圍神經毒性重于上肢；當劑量累積到510-520 mg/m2時以軸索損傷為主，當劑量累積到1020-1040 mg/m2時可出現脫髓鞘病變；表2-7中顯示，試驗組治療結束時運動神經僅有腕-小指展肌潛伏期延長（P<0.05），明顯少于對照組，且感覺神經損傷數量亦明顯少于對照組。自第四個月開始二者之間OIPN的EMG測定即出現統計學差異（P<0.05），試驗組神經損傷程度明顯低于對照組，尤其是感覺神經，表明加味黃芪桂枝五物配方顆粒可減輕OIPN 的神經損傷，無論是上肢還是下肢、感覺神經還是運動神經均有效。

表2-4 對照組QLQ-C30參數變化（n=28）

表2-5 試驗組QLQ-C30參數變化（n=28）

表2-6 對照組各時間點EMG參數變化（n=28）

表2-7 試驗組各時間點EMG參數變化（n=28）

表2-8 結束時兩組EMG參數比較（試驗組n=28，對照組n=28）

2.5 兩組患者化療毒性應比較：NCI CTCAE V3.0

本結果顯示試驗組與對照組相比，二者化療毒性反應未見統計學差異。表明加味黃芪桂枝五物配方顆粒并未增加化療毒性反應，是個安全可靠的輔助藥物。

3 討論

3.1 加味黃芪桂枝五物配方顆粒防治OIPN的理論基礎

OIPN 主要表現為手足末梢麻木、疼痛及感覺異常，符合中醫經典書籍中描述的“血痹”的特征表現，多項研究認為OIPN 應以血痹論治[7,8]。血痹專屬方劑黃芪桂枝五物湯治療有較好的效果。黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》[10]：“血痹陰陽俱微，寸口關上微，尺中小緊，外證身體不仁，如風痹狀，黃芪桂枝五物湯主之”。本研究中加味黃芪桂枝五物配方顆粒為黃芪桂枝五物湯加用當歸組成，當歸甘、辛、溫補血活血、散寒止痛，配伍黃芪補氣活血，配伍桂枝，增強溫通經脈之力，配伍白芍調和營衛，諸藥相合，益氣固表、養血和營、溫經散寒、通痹止痛，可治療肌膚麻木不仁、肢體關節疼痛等相關癥狀。

研究發現黃芪桂枝五物湯可減輕奧沙利鉑引起的大鼠背根神經節的損傷并具有一定的修復作用，因此可以用來防治OIPN[11]。一項黃芪桂枝五物湯防治OIPN 的Meta 分析，納入6 個隨機對照研究的368 例患者，結果顯示，黃芪桂枝五物湯可以預防OIPN,降低嚴重周圍神經毒性的發生率,并可以提高感覺神經傳導速度[12]。

表2-9 二組患者化療毒性反應的比較（試驗組n=28，對照組n=28）

霍介格教授團隊進行一項對黃芪桂枝五物湯防治OIPN 的臨床研究[13]，結果顯示1-2 級神經毒性的發生率顯著降低（治療組vs. 對照組,25% vs. 55.55% ，P＜0.01），兩組間腫瘤反應率無顯著差異。但該研究跟蹤時間較短，不能體現長期慢性的外周神經毒性情況，未對外周神經毒性降低的程度進行比較，且無相關客觀指標進行對比。本研究至少觀察6個月，且進行CIPN20評分及肌電圖檢測，提高了臨床研究的證據力度。

3.2 CIPN的評估方法及工具

CIPN 的評估方法主要包括癥狀評分量表及肌電圖檢測。癥狀評分量表較多，有近20 種，但是沒有一種作為統一標準。一些早期的研究往往依賴于神經病變的臨床評估方法如CTCAE標準，這已被證明是一個不敏感的病人自我臨床評判標準，新的評估方法如EORTC QLQ-CIPN 20 或FACT/GOG-Ntx 能 更準確地體現神經毒性的發生率和嚴重程度[14]。近年來大量研究[15-17]推 薦 臨 床 使 用FACT/GOG-Ntx、TNS/TNSc 及EORTC QLQ-CIPN20 量表。但TNS/TNSc 量表對心理測量特異性較差，難以精確反應出疼痛的程度[18]，EORTC QLQ-CIPN20 量表更多的被推薦用于CIPN 的評估，無論是對感覺神經還是運動神經的評估，都具有較高的可靠性和有效性[19]。肌電圖作為外周神經病變診斷的金標準[20]。神經傳導檢測能特異性的反應出奧沙利鉑所致的周圍神經損傷情況[21]。本研究選擇右側正中神經、尺神經及雙下肢脛后神經的運動和感覺神經進行肌電圖檢測，來了解OIPN神經損傷情況及加味黃芪桂枝五物配方顆粒防治OIPN療效。

3.3 加味黃芪桂枝五物配方顆粒防治OIPN的作用分析

本研究自化療第1 d 起口服加味黃芪桂枝五物配方顆粒或中藥模擬劑，所有患者入組（即第1個月第1 d）前進行EORTC QLQ-CIPN20、KPS、EORTC QLQ-C30及EMG 檢測，作為基線，兩組患者所有基線、化療方案、及人口學情況對比皆未見統計學差異（P>0.05）。

CIPN經常干擾患者的日常活動和運動，這可導致患者的生活質量嚴重受損，經常需延遲或者中斷治療方可減輕癥狀，但這樣會導致患者生存率降低[22,23]。本研究結果顯示隨著化療劑量的累積，患者CIPN20評分逐漸升高，疼痛、疲倦、失眠、食欲喪失等癥狀逐漸加重，影響患者軀體功能，導致生活質量逐漸降低。加味黃芪桂枝五物配方顆粒可降低患者CIPN20評分，可減輕化療所引起的疼痛、疲倦癥狀（減輕幅度：28.00% -43.28% 、14.90% -38.21% ），改善患者軀體功能，提高總體健康狀況及生活質量；可增強患者對OIPN 的耐受性，推遲OIPN所致的慢性疼痛及軀體功能減退出現的時間。

EMG 方面，隨著奧沙利鉑劑量的累積，加味黃芪桂枝五物配方顆粒可減輕奧沙利鉑所引起的外周神經損傷，減輕潛伏期的延長、減少波幅降低及神經傳導速度的減慢程度，且隨著奧沙利鉑劑量的累積，療效更加顯著，且無論是上肢還是下肢、感覺神經還是運動神經皆有較好的療效。既往有研究[24,25]表明奧沙利鉑導致的神經毒性隨著劑量的累積，嚴重程度呈上升的趨勢，肌電圖各級感覺神經傳導速度及波幅呈下降的趨勢，潛伏期呈上升的趨勢，以遠端軸索損傷為主，伴有輕度的運動神經損傷。但該類研究研究時間短，檢查的神經數量較少，部分僅監測傳導速度，未對潛伏期及波幅進行監測，不能反映神經損傷的程度，且研究藥物累積劑量未達到臨床常用療程的劑量，本研究追蹤時間更長，所有患者完成全程治療，結果顯示早期周圍神經病變以軸索損傷為主，但隨著藥物劑量的累積，可出現脫髓鞘病變，本研究為臨床提供更高的證據力度，具有更好的指導意義。

本研究中最終脫落4例患者，2例患者均因為嘔吐拒絕繼續服用，試驗組及對照組各1例；另外2例患者因奧沙利鉑急性外周神經毒性停用，每組各1 例。兩組患者間肝腎功能、血常規及心電圖等均未見統計學差異（P>0.05），皆未見Ⅲ級-Ⅳ級毒性反應，均未見腫瘤進展，表明加味黃芪桂枝五物配方顆粒防治OIPN安全可靠。

因奧沙利鉑的累積劑量與長期的慢性CIPN有關，只有減少累積劑量才能降低發展為長期CIPN的風險，而延遲治療時間可能沒有好處，且因急性神經病變而接受劑量降低的患者仍有發展長期CIPN 的風險[26]。所以如何能夠在不降低累積劑量的基礎上減輕CIPN、增強患者的耐受性尤為重要，本研究顯示加味黃芪桂枝五物配方顆粒具有防治OIPN 的療效，可降低OIPN的嚴重程度，推遲患者疼痛及軀體功能減退出現的時間，減輕OIPN的相關癥狀，提高患者生活質量，并且安全可靠，可保護患者完成全程治療，為臨床治療提供較高的試驗證據力度及較好的指導意義。