益心通絡膠囊防治微循環障礙的機制研究*

孟憲亮

冠脈微循環是微動脈、毛細血管、微靜脈構成的循環系統，是保證心臟完成正常生理活動的結構基礎[1]。冠脈微循環障礙直接影響心臟的功能、代謝，是冠狀動脈疾病發生、發展、預后的獨立預測因素[2]。研究指出，血管內皮細胞損傷和炎癥反應是導致冠脈微循環障礙發生的重要病理因素[3]。內皮細胞損傷因子(ET-1)是一種血管活性多肽，其水平升高可促進血管強烈收縮，引起血液流變學改變，誘發微循環障礙[4]。炎癥細胞因子(IL-6、hs-CRP)不僅可以直接引起動脈粥樣硬化斑塊的破裂，加重微循環障礙的發生，同時又是導致血管內皮受損的直接因素[5]。因此，抑制炎癥反應，改善血管內皮功能是治療冠脈微循環障礙的重要靶點。前期研究已表明，益心通絡膠囊能改善冠脈微循環病變，增強心功能，減輕心肌損傷，但未涉及其發病機制研究[6]。本研究重點觀察了益心通絡膠囊在改善冠脈微循環障礙方面的作用機制，力求為中醫學在治療冠脈微循環障礙方面提供新的臨床方法及方藥。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2018年1月—2019年1月在泰安市中醫醫院住院診斷為冠心病PCI術后微循環障礙患者80例，根據其進入臨床觀察先后順序選擇隨機數字表法分為治療組和對照組，每組40例。治療組40例：男19例，女21例；年齡43～75歲，平均年齡(59.33±6.26)歲；合并高血壓病26例，糖尿病14例，心律失常7例。對照組40例：男17例，女23例；年齡42～74歲，平均年齡(60.15±7.03)歲；合并高血壓病23例，糖尿病12例，心律失常9例。2組治療過程中病例無脫落。治療組與對照組在性別、年齡及伴隨疾病等一般資料方面比較，差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 診斷標準冠心病PCI術后微循環障診斷標準：1)所有患者行冠脈造影測定微循環阻力系數(IMR)值，以IMR=32U為界值，判定冠脈微循環障礙與否；2)符合TIMI血流分級評價標準中2級標準：造影劑可完全充盈冠狀動脈遠端，但造影劑充盈及清除的速度較正常冠狀動脈延緩(大于3個心動周期)。中醫辨證診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，結合《中醫臨床診療術語證候部分》制定氣虛血瘀痰阻證型。主癥：胸悶，胸痛，心悸，氣短；次癥：自汗，疲倦乏力，身體困重，咳嗽，咳痰，食少，不寐；舌脈：舌暗紅或紫暗，苔薄黃或黃厚膩；脈弦滑或滑數。具備主癥2個及以上，次癥3個及以上者，結合舌象、脈象可診斷。

1.3 納入標準1)符合冠心病PCI術后出現冠脈微循環障礙的診斷標準；2)符合中醫辨證屬氣虛血瘀，痰濁阻絡證型；3)年齡40～76歲，男女性別不限；4)受試者自愿參加，簽署知情同意書。

1.4 排除標準1)急性心肌梗死、心功能不全及其他器質性心臟病伴隨嚴重心律失常者；2)可疑主動脈夾層，自身免疫性疾病、出血性疾病、合并腫瘤者；3)年齡在40歲以下，76歲以上者；4)不能按規定用藥，無法判定療效，或資料不全者。

1.5 治療方法2組均給予西醫基礎治療：阿司匹林腸溶片(100 mg/片，拜耳醫藥保健有限公司，1片/d)；硫酸氫氯吡格雷(25 mg/片，深圳信立泰藥業股份有限公司，3片/d)；瑞舒伐他汀鈣(5 mg/片，魯南貝特制藥有限公司，1片/d)；單硝酸異山梨酯緩釋片(40 mg/片，魯南貝特制藥有限公司，1片/d)；高血壓、糖尿病、心律失常控制在理想范圍之內，根據病情，酌情給予藥物。治療組在對照組基礎上加用益心通絡膠囊(魯藥制 ZBZ1789：黃芪、人參、麥冬、丹參、降香、枳殼、川芎、茯苓、制半夏、瓜蔞、薤白、陳皮、甘草)，每次4粒，3次/d。2組療程均為8周，比較治療前后各項指標變化。

1.6 觀察指標1)觀察治療前后中醫癥狀療效及總積分：胸悶、胸痛、心悸、氣短主癥及自汗、疲倦乏力、身體困重、咳嗽、咳痰、食少，不寐次癥，主癥按輕、中、重分別計2、4、6分，次癥按輕、中、重分別計1、2、3分。2)微循環阻力系數(IMR)、慢血流現象(CSFP)檢測：治療前后分別檢測2組患者的 IMR、TIMI血流判定微循環障礙程度。3)內皮細胞損傷因子(ET-1)檢測：采用酶聯免疫吸附法檢測治療前后患者血漿 ET-1 水平變化，試劑盒由武漢華美物科技有限公司提供(CSB—E07007 h)，嚴格按照試劑盒說明書操作。4)白細胞介素6(IL-6)檢測：采用羅氏Cosbase601型全自動電化學發光免疫分析系統檢測血清 IL-6 含量，嚴格按照試劑說明書進行。 5)超敏C反應蛋白(hs-CRP)檢測：采用西門子BN ProSpec全自動蛋白分析儀檢測血清 hs-CRP 含量，嚴格按照試劑說明書進行。6)安全性評價：治療前后進行肝、腎功能，血、尿、大便常規檢查，監測不良反應發生情況。

1.7 療效標準1)中醫癥狀療效評定標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]。療效指數(N)=(療前總分值-療后總分值)/療前總分值×100%。顯效：癥狀、體征明顯改善，積分減少70%以上；有效：癥狀、體征均有好轉，積分減少30%以上；無效：癥狀、體征無明顯改善，甚或加重，積分減少小于30%；加重：癥狀、體征均有加重，積分減少小于0。2)微循環阻力判定標準：根據IMR=Pa×Tmm×(Pd-Pw)/(Pa-Pw)公式計算，IMR<25:正常；IMR>30:異常；25≤IMR≤30:灰色地帶。TIMI血流分級：TIMI 0級：無灌流，閉塞部位及遠端無前向血流充盈；TIMIⅠ級：微灌流，造影劑通過閉塞部位，但在任一時刻都無通過閉塞段遠端血管的前向血流；TIMIⅡ級：部分灌流，造影劑通過閉塞段并到達遠端血管，但其充盈速度與正常血管相比明顯減慢；TIMI Ⅲ級：完全灌流，前向血流充盈遠端血管快速而完全。

1.8 統計學方法采用SPSS 22.0進行分析，定量資料在滿足正態性和方差齊性條件下進行方差分析，組間比較采用 Dunnett檢驗，定性資料采用卡方檢驗，臨床等級資料采用 Ridit 分析。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療后中醫癥狀療效比較治療組總有效率為85.0%，對照組總有效率為57.5%，經Ridit分析，治療組中醫癥狀療效改善程度優于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療后中醫癥狀療效比較 (例，%)

注：與對照組比較，1)P<0.05

2.2 2組患者治療前后中醫癥狀總積分比較與治療前比較，治療組中醫癥狀總積分顯著降低(P<0.01)，對照組總積分降低(P<0.05)；2組治療后比較，治療組中醫癥狀總積分改善顯著優于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后中醫癥狀總積分比較(例，

注：與本組治療前比較，1)P<0.01，3)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.01

2.3 2組患者治療前后IMR、ET-1比較組內比較，2組治療后IMR、ET-1指標均下降，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)；治療后2組間比較，治療組改善微循環阻力系數、內皮細胞損傷因子均優于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后IMR、ET-1比較 (例，

注：與本組治療前比較，1)P<0.01，4)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.01，3)P<0.05

2.4 2組患者治療后TIMI血流分級比較治療組TIMI血流分級以Ⅲ級為主，改善率為72.5%，對照組改善率為50.0%，經Ridit分析，治療組TIMI血流分級改善程度優于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者治療后TIMI血流分級比較 (例，%)

注：與對照組比較，1)P<0.05

2.5 2組患者治療前后IL-6、hs-CRP比較治療組IL-6、hs-CRP水平較治療前顯著下降(P<0.01)，對照組炎癥因子水平下降(P<0.05)；2組治療后比較，治療組優于對照組(P<0.05或P<0.01)。見表5。

表5 2組患者治療前后IL-6、hs-CRP指標比較 (例，

注：與本組治療前比較，1)P<0.01，4)P<0.05；與對照組治療后比較，2)P<0.05，3)P<0.01

2.6 安全性評價2組治療前后肝、腎功能，血、尿、大便常規未見異常，未出現藥物過敏及其他不良反應。

3 討論

根據冠脈微循環障礙臨床表現和發病特點，可將其歸屬于中醫學“胸痹”“心痛”“真心痛”等疾病的范疇。其病性乃屬本虛標實之證，由氣血陰陽虧虛，氣滯、寒凝、痰濁、血瘀所致。隨著對本病研究的深入，現代醫家逐步認識到氣痰瘀在本病發病過程中起到的重要作用[8～10]。《醫林改錯》言：“元氣即虛，必不能達于血管，血管無氣……血無氣載則必瘀凝”。《證因脈治》載：“胸痹之因……飲食不節，饑飽損傷，痰凝血滯，中焦混濁，則閉食悶痛之證作矣”。本病患者多年邁體虛，氣機失調，加之嗜食膏梁厚味，易傷脾胃，聚濕生痰，痰濁不化，郁久化熱，灼血成瘀，痹阻心脈，則發為本病。因此，益氣活血，化痰通絡是本病的重要治法。

血管內皮調節血管壁的動態平衡是通過內分泌以及激素樣反應來實現的，內皮因子的功能失調可引起血管舒張異常，導致微血管功能障礙的發生[11]。ET-1是最強的血管收縮活性多肽，可引起冠狀動脈和全身動脈的收縮，促進細胞外基質的增生及動靜脈血栓的形成，是造成冠脈痙攣或閉塞，加重心肌缺血、缺氧的重要因素[12,13]。Pekdemir等[14]研究指出，慢血流患者血漿ET-1水平釋放增加，患者存在內皮功能受損。而血漿ET-1水平越高，冠脈病變發生支數越多、狹窄程度越大[15]。本研究結果表明，冠脈支架植入患者血漿內皮細胞損傷因子水平升高，存在微循環障礙，給予益心通絡膠囊治療后，其血漿水平下降，說明益心通絡膠囊可降低ET-1水平，改善微循環障礙。

炎癥反應不僅可以誘發動脈粥樣硬化，又可進一步加重冠脈慢血流現象的發生。研究指出，冠脈慢血流患者TIMI血流幀數與hs-CRP、IL-6具有正相關性[16]。hs-CRP是反映冠脈斑塊炎癥狀態的敏感指標，能增加單核細胞誘導蛋白1和內皮細胞黏附分子的表達，影響冠狀動脈的微循環血流[17,18]。IL-6起到中樞性的炎癥調節作用，在炎癥過程中大量的炎性細胞浸潤和激活，引起強烈的免疫應答過程，其介導的白細胞黏附可增加心肌細胞損傷和冠脈慢血流的發生[19]。同時，這些炎癥反應介導的白細胞黏附和級聯可導致內皮功能損傷，而內皮損傷又可進一步導致冠脈微循環障礙的發生[20]。

本研究結果顯示，冠脈微循環患者其炎癥細胞因子水平升高，血管內皮損傷增加，微循環阻力系數增大，TIMI血流分級加重，提示hs-CRP、IL-6、ET-1可導致患者冠脈微循環病變，增加中醫癥狀積分。在給予益心通絡膠囊治療后，可降低炎癥因子水平，減輕血管內皮損傷，降低IMR系數，促進TIMI血流恢復，糾正中醫癥狀積分，在冠脈微循環病變中起到積極的治療作用。