巨噬細胞自噬在炎癥性疾病中的作用研究進展

成夢群 尹健彬 張旋

[摘要] 巨噬細胞是機體重要的固有免疫細胞之一，參與免疫防御和炎癥調節。自噬能夠調控巨噬細胞的吞噬、抗原呈遞功能，還可通過調控巨噬細胞的極化方向來調節巨噬細胞在炎癥發生發展和消退中的作用。巨噬細胞自噬參與了膿毒癥、急性肺損傷、炎癥性肝損傷、動脈粥樣硬化、類風濕關節炎等許多炎癥性疾病的發生發展或消退過程。本文綜述了巨噬細胞自噬在炎癥性疾病中的作用研究進展，并對其作為潛在治療靶點進行了分析。

[關鍵詞] 巨噬細胞;自噬;炎癥性疾病;免疫

[中圖分類號] R392? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）07（c）-0035-04

Research progress on the role of macrophage autophagy in inflammatory diseases

CHENG Mengqun? ?YIN Jianbin? ?ZHANG Xuan

College of Pharmacy， Kunming Mecical University & Yunnan Key Laboratory of Pharmacology for Natural Products， Yunnan Province， Kunming? ?650500， China

[Abstract] Macrophages are one of the important innate immune cells in the body， which are involved in immune defense and regulation of inflammation. Autophagy can regulate the phagocytosis and antigen presenting function of macrophages. It can also regulate the role of macrophages in the occurrence， development and regression of inflammation by regulating the polarization direction of macrophages. Macrophage autophagy is involved in the occurrence， development and regression of many inflammatory diseases， such as sepsis， acute lung injury， inflammatory liver injury， atherosclerosis， rheumatoid arthritis and so on. This article reviews the research progress of macrophage autophagy in inflammatory diseases， and analyzes the possibility of macrophage autophagy as a potential target for treatment of inflammatory diseases.

[Key words] Macrophage; Autophagy; Inflammatory diseases; Immunity

巨噬細胞是機體重要的固有免疫細胞之一，具有吞噬、抗原呈遞、免疫防御和炎癥調節等多種功能。巨噬細胞通過不同的極化類型參與炎癥的發生發展和消退過程。巨噬細胞可分為兩種極化類型：經典激活的巨噬細胞（M1型）和替代激活的巨噬細胞（M2型）。M1型巨噬細胞主要分泌大量促炎因子，發揮促炎作用和免疫防御功能。M2型巨噬細胞主要分泌抗炎因子，發揮抗炎作用和促進組織修復功能[1-3]。自噬是細胞降解受損細胞器、錯誤折疊蛋白質和病原體的一種代謝過程，也是機體維持細胞自穩態、保證細胞正常分化和功能的重要過程。研究發現[4-5]，自噬在巨噬細胞吞噬、抗原呈遞、調節免疫應答和炎性反應過程中起重要作用。自噬還能調控巨噬細胞的極化方向，參與膿毒癥、急性肺損傷、炎癥性肝損傷、動脈粥樣硬化、類風濕關節炎等炎癥性疾病的進程。本文主要綜述了巨噬細胞自噬在炎癥性疾病中的作用研究進展，并對其作為潛在治療靶點進行了分析。

1 自噬與巨噬細胞

1.1 自噬調控巨噬細胞吞噬功能

巨噬細胞是抗感染免疫應答過程中的關鍵細胞，具有強大的吞噬功能，能夠識別、吞噬、清除病原體。巨噬細胞主要通過其表達的模式識別受體識別病原體相關分子被激活，從而吞噬病原體。巨噬細胞自噬功能下降會影響其吞噬功能。研究發現，結核分枝桿菌可通過抑制或下調自噬來逃逸巨噬細胞免疫識別和吞噬;抑制自噬可減弱巨噬細胞吞噬金黃色葡萄球菌的能力;而激活自噬可增強巨噬細胞識別與吞噬功能[6-7]。

1.2 自噬調控巨噬細胞抗原呈遞功能

絕大多數抗原進入機體后，都需經巨噬細胞抗原呈遞，啟動免疫應答，通過主要組織相容性復合體（MHCⅡ）分子，調節抗原呈遞，抵抗微生物的感染。自噬能夠導致MHCⅡ從EB病毒轉化的B細胞，呈遞EBNA1到特異性CD4+T細胞[8]。因此，在EBV轉化的B細胞中，EBNA1能夠更有效地呈遞，導致CD4+T細胞識別更多抗原決定簇。饑餓誘導的自噬可引起巨噬細胞呈遞抗原能力增強[9]。在感染的巨噬細胞中，自噬誘導劑雷帕霉素可將結核分枝桿菌定位于自噬體，并增強DC識別抗原效率，從而刺激特異CD4+T細胞活化。表明巨噬細胞自噬可增強MHCⅡ類分子對抗原的呈遞作用。

1.3 自噬調控巨噬細胞極化方向和炎癥調節功能

自噬能夠調控巨噬細胞的極化方向，參與炎性反應調節。研究發現：自噬誘導劑雷帕霉素能抑制巨噬細胞RAW 264.7向促炎方向M1型極化，而自噬抑制劑3-MA能促進RAW 264.7向M1型極化[10]。自噬可誘導人巨噬細胞向抗炎方向M2型極化[11]。脂肪干細胞（ADSC）外泌體可通過抑制自噬，促進小膠質細胞/巨噬細胞向M2型極化，從而顯著降低腦梗死面積[12]。TLR2依賴性自噬可誘導巨噬細胞向M2型極化，促進炎癥信號蛋白NF-κB被降解[13]。高脂飲食可抑制小鼠巨噬細胞自噬，導致促炎性M1型細胞增加和抗炎性M2細胞減少[14]。然而，也有研究表明，自噬可誘導巨噬細胞向M1型極化，抑制向M2型極化。晚期糖基化終產物誘導巨噬細胞自噬可促進巨噬細胞向M1型極化，從而阻礙皮膚傷口愈合[15]。自噬誘導劑雷帕霉素可抑制巨噬細胞向M2型極化，此過程可被自噬抑制劑3-MA逆轉[16]。自噬能抑制異丙腎上腺素誘導的巨噬細胞向M2型極化[10]。自噬缺陷的小鼠巨噬細胞會產生高水平的IL-1β，誘導CD4+細胞異常激活，造成自身免疫炎癥性疾病。在LPS誘導的巨噬細胞炎癥模型中，細胞自噬水平增加，促進自噬可抑制促炎因子腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素（IL）-6、IL-1β和IL-12產生[17]。因此，自噬通過調控巨噬細胞的極化方向，調節細胞因子分泌，從而參與炎性反應調節。

2 巨噬細胞自噬與炎癥性疾病

2.1 膿毒癥

膿毒癥是一種由感染導致的全身炎癥反應綜合征。巨噬細胞在膿毒癥的發病過程中起著關鍵作用。膿毒癥時，自噬可通過調節巨噬細胞的激活和極化方向減少炎癥小體激活和炎癥因子釋放來發揮保護作用。然而，過度自噬也會導致巨噬細胞死亡，進一步加重炎性反應[18]。研究發現：膿毒癥中巨噬細胞自噬通過靶向降解IL-1β的溶酶體，抑制炎癥小體NLRP3活化，從而減少IL-1β分泌;而巨噬細胞自噬缺陷會增加NLRP3的異常激活，引發炎性反應[19]。巨噬細胞自噬可調節巨噬細胞移動抑制因子（MIF）的釋放，MIF是膿毒癥休克的重要致病因子，可誘導巨噬細胞分泌TNF-α。巨噬細胞自噬缺陷可導致ROS依賴性MIF釋放增加，而增強自噬可減少MIF釋放，減輕血管內皮損傷和炎性反應[20]。腹腔巨噬細胞在膿毒癥小鼠免疫功能的變化中起重要作用，自噬可通過調節巨噬細胞功能如吞噬、抗原呈遞、分泌炎癥因子和清除凋亡淋巴細胞發揮保護免疫功能的作用[21]。因此，巨噬細胞自噬可能是治療膿毒癥的一個新靶點。

2.2 急性肺損傷

急性肺損傷（ALI）是多種原因引起的急性失控性炎癥性肺疾病。肺泡巨噬細胞在ALI發病機制中起著關鍵作用。研究發現，在出血性休克誘導的ALI小鼠模型中，HMGB1/TLR4信號通路激活，上調肺泡巨噬細胞NOD2表達，一方面增強肺部炎癥，另一方面可誘導巨噬細胞自噬，負反饋抑制炎癥，減輕ALI[22]。然而，肺泡巨噬細胞自噬也會進一步加重ALI。研究發現，在腸缺血-再灌注誘導的ALI小鼠模型中，補體C5a能激活肺泡巨噬細胞并與其表面C5a受體結合，促進肺泡巨噬細胞自噬，導致細胞凋亡，破壞了肺動態平衡，促進ALI的發展[23]。因此，在不同原因導致的ALI中，巨噬細胞自噬是否都可作為潛在的治療靶點尚存在爭議。

2.3 炎癥性肝損傷

炎癥性肝損傷是由多種原因導致的肝炎癥性疾病，包括病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝損傷、血吸蟲性肝炎等。巨噬細胞自噬能夠調節肝臟炎癥的發生發展與轉歸。研究發現，精胺可通過上調ATG5表達誘導肝巨噬細胞自噬，促進其向抗炎方向M2型極化，從而減輕硫代乙酰胺誘導的肝內炎癥和肝細胞損傷[24]。日本血吸蟲卵抗原（SEA）可以誘導巨噬細胞自噬，限制肝臟病變進展。然而，血吸蟲感染引起的IL-7可以與巨噬細胞上的IL-7受體（IL-7R/CD127）結合抑制SEA誘導的巨噬細胞自噬，加重肝臟病變，抗IL-7中和抗體可增強肝巨噬細胞自噬，從而抑制肝臟病變[25]。肝巨噬細胞表面大麻素受體2（CB2R）激活可誘導自噬，從而減輕酒精引起的肝臟炎性反應和肝細胞脂肪變性[26]。巨噬細胞自噬可以通過抑制IL-1β的產生來限制急性毒素誘導的肝損傷，而巨噬細胞自噬缺陷可促進肝臟炎癥[27]。巨噬細胞自噬基因Atg5敲除的小鼠更容易受到四氯化碳引起的慢性肝臟炎癥的影響，巨噬細胞自噬可通過抗炎作用來調節肝臟纖維化進展[28]。因此，巨噬細胞自噬在炎癥性肝疾病中發揮了重要作用，有望成為治療炎癥性肝疾病的新靶點。

2.4 動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種慢性血管炎癥性疾病，巨噬細胞參與了動脈粥樣硬化的整個過程。研究證實，巨噬細胞自噬可發揮血管保護作用，阻礙動脈粥樣硬化的進展，而巨噬細胞自噬缺陷可通過誘導炎癥小體過度激活、喪失對死亡細胞的胞葬作用、增加毒性蛋白聚積和阻礙脂質降解來促進動脈粥樣硬化進展[29]。巨噬細胞自噬基因（ATG5）缺陷小鼠，動脈粥樣硬化斑塊形成加劇。脂質處理巨噬細胞可誘導自噬分子伴侶p62大量聚積，與細胞內毒性泛素化蛋白共同定位于細胞漿。自噬分子伴侶p62缺陷會促進脂質誘導巨噬細胞分泌炎癥細胞因子IL-1β增加，巨噬細胞ATG5和p62共同缺陷會進一步增加小鼠動脈粥樣硬化斑塊負荷[30]。在動脈粥樣硬化早期，自噬誘導劑雷帕霉素可顯著降低巨噬細胞內脂質含量并防止其轉變成泡沫細胞，阻止動脈粥樣硬化進展，而自噬抑制劑3-MA可促進泡沫細胞形成[31]。因此，巨噬細胞自噬可作為防治動脈粥樣硬化的潛在藥物靶點。

2.5 類風濕關節炎

類風濕關節炎（RA）是一種以滑膜炎為主的慢性自身免疫性疾病。巨噬細胞參與了RA的發生發展。在RA中，巨噬細胞的高度活化，可以增加Toll樣受體如TLR2、TLR3、TLR4和TLR7的表達，通過產生降解酶、細胞因子和化因子促進滑膜炎癥和軟骨破壞[32]。自噬在RA發病中的作用已經證實[33]。RA患者破骨細胞中發現BECN1與Atg7表達增高。巨噬細胞自噬激活可引起破骨細胞數量增多，骨吸收能力增強，而敲除自噬基因后，破骨細胞數量減少，骨吸收能力下降，抑制自噬對TRAF3的降解，可以減少骨質疏松癥小鼠破骨細胞生成[34]。巨噬細胞自噬還可能通過緩解滑膜成纖維樣細胞內質網應激來促進細胞存活。此外，Atg5和Atg16L1也是RA的易感基因。這些結果表明自噬參與了RA的發病，靶向調節巨噬細胞自噬有望發現治療RA新型藥物。

3 結語和展望

總之，巨噬細胞自噬能夠調控其功能以及極化方向，參與炎性反應調節，在許多炎癥性疾病的發生發展和轉歸中發揮了重要作用。多數情況下，自噬可調節巨噬細胞向M2型極化，發揮抗炎作用。然而，巨噬細胞過度自噬也會導致巨噬細胞應激性死亡，喪失原有功能，加重炎性反應，促進炎癥性疾病進展。因此，巨噬細胞自噬可能成為治療炎癥性疾病的一個潛在靶點，靶向調節巨噬細胞自噬，有望發現一些治療炎癥性疾病的新型藥物。

[參考文獻]

[1]? Zhao Q，Chu Z，Zhu L，et al. 2-Deoxy-d-Glucose Treatment Decreases Anti-inflammatory M2 Macrophage Polarization in Mice with Tumor and Allergic Airway Inflammation [J]. Front Immunol，2017，8：637.

[2]? Funes SC，Rios M，Escobar-Vera J，et al. Implications of macrophage polarization in autoimmunity [J]. Immunology，2018，154（2）：186-195.

[3]? Reichel D，Tripathi M，Perez JM. Biological Effects of Nanoparticles on Macrophage Polarization in the Tumor Microenvironment [J]. Nanotheranostics，2019，3（1）：66-88.

[4]? 何小燕，錢中清.自噬與巨噬細胞功能的關系研究進展[J].蚌埠醫學院學報，2017，42（9）：1288-1290.

[5]? 李曉宇，白潔.細胞自噬與MHCⅡ處理及遞呈抗原的相關研究[J].免疫學雜志，2015，31（1）：80-83.

[6]? 呂允相.自噬對巨噬細胞吞噬金黃色葡萄球菌的影響[D].合肥：安徽醫科大學，2014：706-710.

[7]? Bah A，Vergne I. Macrophage Autophagy and Bacterial Infections [J]. Front Immunol，2017，8：1483.

[8]? Silva LM，Jung JU. Modulation of the autophagy pathway by human tumor viruses [J]. Semin Cancer Biol，2013，23（5）：323-328.

[9]? Wolfkamp SC，Verseyden C，Vogels EW，et al. ATG16L1 and NOD2 polymorphisms enhance phagocytosis in monocytes of Crohn′s disease patients [J]. World J Gastroenterol，2014，20（10）：2664-2672.

[10]? Shan M，Qin J，Jin F，et al. Autophagy suppresses isoprenaline-induced M2 macrophage polarization via the ROS/ERK and mTOR signaling pathway [J]. Free Radic Biol Med，2017，110：432-443.

[11]? Sanjurjo L，Aran G，Téllez M，et al. CD5L Promotes M2 Macrophage Polarization through Autophagy-Mediated Upregulation of ID3 [J]. Front Immunol，2018，9：480.

[12]? Jiang M，Wang H，Jin M，et al. Exosomes from MiR-30d-5p-ADSCs Reverse Acute Ischemic Stroke-Induced， Autophagy-Mediated Brain Injury by Promoting M2 Microglial/Macrophage Polarization [J]. Cell Physiol Biochem，2018，47（2）：864-878.

[13]? Chang CP，Su YC，Hu CW，et al. TLR2-dependent selective autophagy regulates NF-κB lysosomal degradation in hepatoma-derived M2 macrophage differentiation [J]. Cell Death Differ，2013，20（3）：515-523.

[14]? Liu K，Zhao E，Ilyas G，et al. Impaired macrophage autophagy increases the immune response in obese mice by promoting proinflammatory macrophage polarization [J]. Autophagy，2015，11（2）：271-284.

[15]? Guo Y，Lin C，Xu P，et al. AGEs Induced Autophagy Impairs Cutaneous Wound Healing via Stimulating Macrophage Polarization to M1 in Diabetes [J]. Sci Rep，2016，6：36416.

[16]? Wang Y，Li Y，Li H，et al. Brucella Dysregulates Monocytes and Inhibits Macrophage Polarization through LC3-Dependent Autophagy [J]. Front Immunol，2017，8：691.

[17]? 任彩瑗，張向穎，時紅波，等.自噬調控脂多糖誘導的巨噬細胞炎癥因子水平[J].細胞與分子免疫學雜志，2017， 33（5）：581-585.

[18]? Qiu P，Liu Y，Zhang J. Review：the Role and Mechanisms of Macrophage Autophagy in Sepsis [J]. Inflammation，2019，42（1）：6-19.

[19]? Saitoh T，Akira S. Regulation of inflammasomes by autophagy [J]. J Allergy Clin Immunol，2016，138（1）：28-36.

[20]? Ko JH，Yoon SO，Lee HJ，et al. Rapamycin regulates mac-rophage activation by inhibiting NLRP3 inflammasome-p38 MAPK-NFκB pathways in autophagy and p62-dependent manners [J]. Oncotarget，2017，8（25）：40817-40831.

[21]? Zhang DL，Zhang SW，Cheng QH，et al. Effects of peritoneal macrophage autophagy on the immune function of sepsis mice [J]. Am J Clin Exp Immunol，2017，6（4）：52-59.

[22]? Wen Z，Fan L，Li Y，et al. Neutrophils counteract autophagy-mediated anti-inflammatory mechanisms in alveolar macrophage：role in posthemorrhagic shock acute lung inflammation [J]. J Immunol，2014，193（9）：4623-4633.

[23]? Hu R，Chen ZF，Yan J，et al. Complement C5a exacerbates acute lung injury induced through autophagy-mediated alveolar macrophage apoptosis [J]. Cell Death Dis，2014，5：e1330.

[24]? Zhou S，Gu J，Liu R，et al. Spermine Alleviates Acute Liver Injury by Inhibiting Liver-Resident Macrophage Pro-Inflammatory Response Through ATG5-Dependent Autophagy [J]. Front Immunol，2018，9：948.

[25]? Zhu J，Zhang W，Zhang L，et al. IL-7 suppresses macrophage autophagy and promotes liver pathology in Schistosoma japonicum-infected mice [J]. J Cell Mol Med，2018，22（7）：3353-3363.

[26]? Dena？觕s T，Lodder J，Chobert MN，et al. The Cannabinoid Receptor 2 Protects Against Alcoholic Liver Disease Via a Macrophage Autophagy-Dependent Pathway [J]. Sci Rep，2016，6：28806.

[27]? Ilyas G，Zhao E，Liu K，et al. Macrophage autophagy limits acute toxic liver injury in mice through down regulation of interleukin-1β [J]. J Hepatol，2016，64（1）：118-127.

[28]? Lodder J，Dena？觕s T，Chobert MN，et al. Macrophage autophagy protects against liver fibrosis in mice [J]. Autophagy，2015，11（8）：1280-1292.

[29]? Evans TD，Jeong SJ，Zhang X，et al. TFEB and trehalose drive the macrophage autophagy-lysosome system to protect against atherosclerosis [J]. Autophagy，2018，14（4）：724-726.

[30]? Sergin I，Bhattacharya S，Emanuel R，et al. Inclusion bodies enriched for p62 and polyubiquitinated proteins in macrophages protect against atherosclerosis [J]. Sci Signal，2016，9（409）：ra2.

[31]? Liu X，Tang Y，Cui Y，et al. Autophagy is associated with cell fate in the process of macrophage-derived foam cells formation and progress [J]. J Biomed Sci，2016，23（1）：57.

[32]? Cuda CM，Pope RM，Perlman H. The inflammatory role of phagocyte apoptotic pathways in rheumatic diseases [J]. Nat Rev Rheumatol，2016，12（9）：543-558.

[33]? Vomero M，Barbati C，Colasanti T，et al. Autophagy and Rheumatoid Arthritis：Current Knowledges and Future Perspectives [J]. Front Immunol，2018，9：1577.

[34]? Xiu Y，Xu H，Zhao C，et al. Chloroquine reduces osteoclastogenesis in murine osteoporosis by preventing TRAF3 degradation [J]. J Clin Invest，2014，124（1）：297-310.