老年人不適當用藥的研究進展

趙麗艷 趙忠鵬 程艷芹 李明春

[摘要] 老年人因生理功能減退且常同時患有多種基礎疾病，容易出現藥物不良事件（ADE），可能表現為一個或多個老年綜合征，包括出現一系列非特異性的癥狀和體征，如跌倒、譫妄、頭暈、失禁、睡眠障礙等，嚴重損害老年人的生活功能，影響其生活質量，甚至顯著縮短預期壽命，使疾病診斷和治療更加艱巨。故對老年人不適當用藥進行識別與早期干預，將對降低藥物使用風險、避免和減少ADE有重要意義。本文就國內外近年來研究的重點老年人潛在不適當用藥（PIM）標準、多重用藥和藥物重整、PIM預防三個方面進行綜述。

[關鍵詞] 老年人;不適當用藥;藥物不良事件;研究進展

[中圖分類號] R969? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）07（c）-0047-04

Research progress on inappropriate medication use in the elderly

ZHAO Liyan1? ?ZHAO Zhongpeng2? ?CHENG Yanqin1? ?LI Mingchun1

1.Department of Pharmacy， the 401st Hospital of PLA， Shandong Province， Qingdao? ?266071， China; 2.Institute of Microbiology and Epidemiology， Academy of Military Sciences， Beijing? ?100086， China

[Abstract] Older people are more likely to have adverse drug events （ADE） due to their decreased physiological function and often have multiple underlying diseases. ADE may manifest as one or more syndromes of the elderly， including falls， convulsions， dizziness， incontinence， sleep disorders， etc.， seriously affecting the life and behavioral abilities of the elderly， while giving harder for diagnosis and treatment. Identification and early intervention of inappropriate medication use in the elderly are important for reducing the risk of medication， avoiding and reducing ADE. In recent years， the research focuses on the potential inappropriate medication （PIM） use standards for the elderly， multiple drug use and medcation reconciliation， and PIM prevention， this article reviews these three aspects.

[Key words] Elderly; Inappropriate medication; Adverse drug events; Research progress

目前，中國60歲以上老年人數量已超2億，預計到2050年中國老齡人口將達到巔峰，平均每3人就有一位老人，成為世界上老齡化最嚴重的國家[1]。作為一個特殊的群體，老年人常伴發多種慢性疾病、同時服用多種藥物，更容易出現藥物不良事件（ADE），發生概率達11%（65歲及以上），增加了身心痛苦和醫療費用，成為社會重要的醫療問題。故為降低藥物使用風險、避免及減少ADE，對老年人的不適當用藥進行預先識別與早期干預將具有重要意義[2]。

1 老年患者潛在不適當用藥（PIM）標準

PIM是指使用此類藥物的潛在不良風險可能超過預期獲益，是一類高風險藥物。美國老年醫學家Mark Howard Beers在1991年首次提出了PIM的概念，指“藥物有效性尚未確立和/或ADE的風險超過預期的臨床獲益，同時缺少較安全的可替代藥物”[3]。最初的Beers標準是基于社區養老院居民的數據，總結出了可能在老年患者中產生有害副作用的處方藥，之后進行了數次更新，分別是1997年補充了15種疾病狀態下的PIM，并將適用人群擴大到65歲[4];2003年首次以專家組共識形式更新PIM相關藥物與疾病狀態[5];2012年開始運用系統評價進行分析，形成了老年患者應避免使用的藥物、特定疾病狀態下應避免使用的藥物和老年患者應謹慎使用的藥物共3個列表，并首次標注了證據等級及推薦強度[6];2015年又增補了由于藥-藥相互作用老年患者應避免的藥物和基于腎功能老年人應盡可能避免或減少劑量使用的藥物2個列表，并首次發布了老年人高風險藥物替換方案[7];2019年關注于獨立的藥物風險、疾病-藥物相互作用所致的風險和藥物-藥物相互作用所致的風險三個方面，基于新的證據繼續更新了前版的5個列表[8]。2012版后由美國老年學協會（AGS）主持更新，目前執行2019版。美國之后，有多個國家發布了本國的老年人PIM判斷標準。比如，英國老年醫學會（BGS）發布的STOPP/START標準[9]，德國的PRISCUS標準、法國的Laroche標準、加拿大的McLeod標準、挪威的NORGEP標準[10]以及我國臺灣地區的標準[11]等用于評價老年人的不適當用藥。

目前Beers標準和STOPP/START標準的應用最為廣泛，其他各國的老年人PIM標準因各自地域局限性、且未及時更新，都未能在全球范圍得以推廣。但前兩個標準是基于歐美醫藥市場、西方患者的用藥特點提出，其中許多藥物在我國應用很少，不完全適于中國人群，故2016年，中國老年保健醫學研究會合理用藥分會、中華醫學會老年醫學分會等5所學會組織相關領域專家，對《中國老年人潛在不適當用藥目錄》和《中國老年人疾病狀態下潛在不適當用藥初級判斷標準》兩項初研標準進行了第3輪修訂和整合，于2017年11月在北京聯合發布《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準》[12-13]。《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準》借鑒了美國、加拿大、日本、法國、挪威、德國、韓國、奧地利等國家和中國臺灣地區的PIM，參考國家ADR監測中心、全軍ADR監測中心和北京市ADR監測中心的老年人嚴重不良反應所涉及藥物情況以及北京市參與“醫院處方分析合作項目”的22家醫院60歲以上老年患者的用藥數據，采用德爾菲專家咨詢法進行三輪遴選，再由專家評分分成高風險和低風險藥物，并按照在我國的用藥頻度高低分為成A級警示和B級警示藥物，最終形成“中國老年人PIM判斷標準”。它包括兩部分內容，第一部分是老年人PIM判斷標準，主要根據藥理類別分類，包含神經系統用藥、精神藥物等13大類72種/類藥物，其中高風險藥物有28種/類，A級警示藥物有24種/類，并各附有1～6個用藥風險點/使用建議第二部分是老年人疾病狀態下PIM標準，包含27種疾病狀態下的藥物44種/類。該目錄正逐步在國內得到更多關注和應用，但標準中沒有涉及藥物相互作用警示、未給出替代藥物、沒有如何進行劑量調整、需要進行哪些必要的檢查與監測、是否使用保護劑等細節[14-16]。

2 多重用藥與藥物重整

根據WHO的定義，多重用藥常被定義為每天應用5種或5種以上藥物，而10種及以上可稱為超多重用藥，這里不僅包括處方藥，也包括OTC及保健藥等。研究證明多重用藥使老年人不適當用藥的風險顯著增加。美澳社區老年人至少50%每天服用≥5種藥物，且藥品數目隨年齡增加而增多;美國老年腫瘤患者中，多重用藥和超多重用藥的比例達41%和43%，且其中超過40%存在Beers標準中的PIM[17-18]。國內數據顯示[12-13]，我國老年人平均患有6種疾病，平均使用9種藥物，其中50%同時服用3種藥物，1/4服用4～6種藥物，而65歲人群中超過43.4%存在至少一項不合理用藥，社區老年人中每5個處方藥就有一個是不適當的。為呼吁廣大醫務人員更多關注老年人群多重用藥的風險，中國老年保健醫學研究會老年內分泌與代謝病分會、中國毒理學會臨床毒理專業委員會新近聯合發布了《老年人多重用藥安全管理專家共識》[19]，以更好地確保老年人用藥安全。

在前述的多個老年人PIM標準中均有關注、最常被不合理使用的藥物是抗膽堿能藥物、鎮靜藥物等。抗膽堿能藥物與精神類藥物常在高血壓、尿潴留、帕金森病、哮喘、睡眠障礙、抑郁癥等老年患者中應用，由于老年人的疾病和機體功能改變，更容易引起與抗膽堿能、中樞神經系統等相關的跌倒、譫妄等不良反應。Campbell等[20]發現，有50%的門診老年患者會至少服用一種具有抗膽堿能活性的藥物。已有諸多研究發現，抗膽堿能藥物對老年人的認知能力存在負面影響，可能帶來進一步的長期認知功能損害[21-22]。西班牙一項研究發現超多重用藥老年患者中，發生PIM最常見的藥物是苯二氮■類（BZDs）與非Cox-2酶選擇性的非甾體抗炎藥（NSAIDs）[23]。據AGS統計，≥65歲的美國老年人平均每年每3個中有一個發生跌倒，而減撤精神類藥物可以減少跌倒、改善認知。我國廣東省藥物會也新發布了《藥源性（抗膽堿能）認知功能障礙健康管理共識》[24]，以加強對易引起認知損傷的抗膽堿能藥的使用進行監管。故醫生應定期回顧老年患者的藥物治療方案，藥師也應及時對老年患者進行藥物重整，以保證老年患者最少、最低劑量地使用抗膽堿能類等藥物。Adam等[25]提出，藥物重整不僅是將不適宜的和非必須的藥品從清單上刪除后得到一份用藥清單，而更應當是獲得一份正確的用藥清單。目前，有三種關于評價藥物抗膽堿能負擔的量表，分別是評估抗膽堿能藥物外周不良反應的抗膽堿能藥物量表（ADS）[26]、評估抗膽堿能藥物外周和中樞不良反應的抗膽堿能風險量表（ARS）[27]及側重評估抗膽堿能藥物認知負效應的抗膽堿能負擔量表（ACB）[28]。更好地應用這些工具、對老年患者進行藥物重整，將能夠幫助我們快速判斷抗膽堿能藥物對其日常生活能力的影響、識別與認知障礙相關的藥物，但我國目前尚缺乏對這些方面的深入規范的系統研究[29-30]。

3 老年人潛在不適當用藥的預防

識別PIM、優化老年人用藥，對減少跌倒、譫妄等老年人綜合征的發生、降低老年人再住院率以及病死率等非常重要。在干預用藥方面，由于老年患者常合并多種慢性疾病，且認知和理解能力下降，心理狀態及情緒波動較大，醫生、藥師需要與患者進行細致充分的溝通。Manias等[31]對91例老年腫瘤患者的一項前瞻性研究顯示，入院時有32%的患者存在PIM，而治療期間請臨床藥師共同進行用藥決策，應用STOPP工具篩查評價，出院時存在PIM的患者比例下降到16%，較入院時顯著減少。對于社區的老年患者，可邀請家屬共同參與，重視老年人的意愿，協助老年人更好地進行長期藥物管理。所有PIM標準中，均未涉及中成藥，但中西藥的聯合應用也存在潛在風險，如含人參的制劑含有分子結構類似洋地黃糖苷的成分，若與地高辛聯用可以相互增強、誘發地高辛中毒。我國有大量服用中成藥的老年人群，這也為我們從新的角度關注老年患者PIM問題、優化老年患者用藥策略提供了研究機會。

4 小結

Beers標準和STOPP/START標準，已在美國、歐洲、北美等地廣泛用于老年人處方審查，能夠發現、預測潛在不適當用藥情況，減少ADE的發生。但因為這兩類用藥標準是依據歐美患者的用藥習慣和特點提出的，許多藥物在國內未上市或應用較少，可能不是十分適合中國人群。Li等[32]用這兩種工具同時對中國老年住院患者用藥情況的分析顯示，發生PIM的患者較未發生PIM的患者，組間的死亡率、費用及住院天數均顯著升高，而使用Beers標準較STOPP工具對中國老年患者的PIM評估有更高的檢測率和敏感性。而李影影等[33]采用此兩種標準在對某院老年住院患者醫囑的再評價發現，兩者均可篩查出大量老年住院患者PIM，且兩種標準篩查出的PIM情況重復內容較少，聯合使用可以互補，供臨床處方時參考。

目前我國醫師為老年人開處方時很少使用處方標準工具，《中國老年人潛在不適當用藥判斷標準》雖然涵蓋的藥物比較廣泛，但未涉及藥物相互作用警示，沒有給出具體的防范措施或替代治療方案，臨床應用可操作性稍欠佳，且未提及國內處方量巨大的中成藥的潛在不適當使用。我們應加強對老年人臨床用藥的隨機對照研究、聯合使用PIM評估工具、加強醫療機構處方審核信息化建設，以促進老年人臨床藥物治療的個體化與合理化。

[參考文獻]

[1]? 韓爍.人口老齡化對醫療費用的影響研究[D].長春：吉林大學，2018：2-8.

[2]? 孫建勛，周秋霞，岳淑梅.我國老年群體慢性病患病狀況及藥學服務需求調查[J].中國藥學雜志，2016，51（2）：155-158.

[3]? Beers MH. Explicit criteria for determining inappropriate medication use in nursing home residents. UCLA Division of Geriatric Medicine [J]. Arch Intern Med，1991，151（9）：1825-1832.

[4]? Beers MH. Explicit criteria for determining potentially inappropriate medication use by the elderly. An update [J]. Arch Intern Med，1997，157（14）：1531-1536.

[5]? Updating the Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults：results of a US consensus panel of experts [J]. Arch Intern Med，2003，163（22）：3716-3724.

[6]? American Geriatrics Society updated Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults [J]. J Am Geriatr Soc，2012，60（4）：616-631.

[7]? American Geriatrics Society 2015 updated Beers criteria for potentially inappropriate medication use in older adults [J]. J Am Geriatr Soc，2015，63（11）：2227-2246.

[8]? American Geriatrics Society 2019 updated AGS Beers criteria？誖 for potentially inappropriate medication use in older adults [J]. J Am Geriatr Soc，2019，67：674-694.

[9]? O′Mahony D，O′Sullivan D，Byrne S，et al. STOPP/START criteria for potentially inappropriate prescribing in older people：version 2 [J]. Age and Ageing，2015，44：213-218.

[10]? 梁華玉，王育琴，邱雨婕，等.美國老年醫學會2015 版老年人潛在不適當用藥Beers標準簡介[J].藥物不良反應雜志，2016，18（1）：52-59.

[11]? Chang CB，Yang SY，Lai HY，et al. Using published criteria to develop a list of potentially inappropriate medications for elderly patients in Taiwan [J]. Pharmacoepidemiol Drug Safety，2012，21：1269-1279.

[12]? 中國老年保健醫學研究會合理用藥分會，中華醫學會老年醫學分會等.中國老年人潛在不適當用藥判斷標準（2017版）[J].藥物不良反應雜志，2018，20（1）：2-8.

[13]? 閆妍，王育琴，沈芊，等.中國老年人潛在不適當用藥目錄的研制[J].藥物不良反應雜志，2015，17（1）：19-26.

[14]? 張曉琳，周雙，周穎，等.老年人不適當用藥的研究進展[J].中華老年醫學雜志，2018，37（4）：479-484.

[15]? 侯凱旋，邢曉璇，閆素英.老年人潛在不適當用藥研究概況[J].實用藥物與臨床，2018，21（2）：206-211.

[16]? 侯凱旋，邢曉璇，閆素英.基于新版Beers和STOPP標準的內科病區老年住院患者潛在不適當用藥情況分析[J].藥物不良反應雜志，2018，20（4）：276-283.

[17]? Hedna K，Hakkarainen KM，Gyllensten H，et al. Potentially inappropriate prescribing and adverse drug reactions in the elderly：a population- based study [J]. Eur J Clin Pharmacol，2015，71（12）：1525-1533.

[18]? Muhlack DC，Hoppe LK，Weberpalsa J，et al. The association of potentially inappropriate medication at older age with cardiovascular events and overall mortality：a systematic review and Meta-analysis of cohort studies [J]. Jamda，2017，18（3）：211-220.

[19]? 中國老年保健醫學研究會老年內分泌與代謝病分會，中國毒理學會臨床毒理專業委員會.老年人多重用藥安全管理專家共識[J].中國糖尿病雜志，2018，26（9）：705-718.

[20]? Campbell NL，Perkins AJ，Bradt P，et al. Associationof anticholinergic burden with cognitive impairment and health care utilizationamong a diverse ambulatory older adult population [J]. Pharmacotherapy，2016，36（11）：1123-1131.

[21]? Rudolph JL，Salow MJ，Angelini MC，et al. Theanticholinergic risk scale and anticholinergic adverse effects in olderpersons [J]. Arch Intern Med，2008，168（5）：508-513.

[22]? Campbell N，Boustani M，Limbil T，et al. The cognitiveimpact of anticholinergics：a clinical review [J]. Clin Interv Aging，2009（4）：225-233.

[23]? O′Connor MN，Gallagher P，O′Mahony D. Inappropriate prescribing：criteria，detection and prevention [J]. Drugs Aging，2012，29（6）：437-452.

[24]? 廣東省藥學會.藥源性（抗膽堿能）認知功能障礙健康管理共識[N].今日藥學，2018-10-26.

[25]? Adam JR，Shira HF，Michael KPO. Beyond medication reconciliation. The correct medication list [J]. JAMA，2017， 317（20）：2057-2058.

[26]? Carnahan RM，Lund BC，Perry PJ，et al. Theanticholinergic drug scale as a measure of drug-related anticholinergic burden：association with serum anticholinergic activity [J]. J Clin Pharmacol，2006，46：1481-1486.

[27]? Rudolph JL，Salow MJ，Angelini MC，et al. Theanticholinergic risk scale and anticholinergic adverse effects in olderpersons [J]. Arch Intern Med，2008，168（5）：508-513.

[28]? Boustani MA，Campbell N，Munger S，et al. Impact ofanticholinergics on the aging brain：a review and practical application [J]. Aging Health，2008，4（3）：311-320.

[29]? 李兵，李彥，聶坤，等.膽堿能系統功能紊亂與帕金森病輕度認知功能障礙研究進展[J].中華老年心腦血管病雜志，2017，19（6）：659-661.

[30]? 閆雪蓮，韓爽，梅丹，等.老年科住院患者藥物重整中藥師的作用[J].臨床藥物治療雜志，2017，15（12）：19-22.

[31]? Manias E，Kusljic S，Lam DL. Use of the screening tool of older persons′ prescriptions（STOPP） and the screening tool to alert doctors to the right treatment（START） in hospitalized older people [J]. Australas J Ageing，2015， 34（4）：252-258.

[32]? Li Hong，Pu Shiyun，Liu Qinhui，et al. Potentially inappropriate medications in Chinese older adults：the beers criteria compared with the screening tool of older persons′ prescriptions criteria [J]. Geriatr Gerontol Int，2017， 17（11）：1951-1958.

[33]? 李影影，玉晶，王燁，等.Beers標準和STOPP/START標準再評價老年住院患者醫囑點評情況[J].藥學與臨床研究，2016，24（1）：57-60.