PD-1/PD-L1抑制劑在非小細胞肺癌中的臨床研究進展

吳思璇 胡春宏 吳芳 吳元強 劉平

肺癌是全球范圍內發病率及致死率最高的惡性腫瘤[1]，其中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占80%-85%。NSCLC患者預后差，I期患者5年生存率為68%-92%，II期為53%-60%，III期為13%-36%，IV期僅為0%-10%[2]，亟待尋求更有效的治療方法。免疫治療包括腫瘤疫苗、單克隆抗體、腫瘤過繼免疫治療及免疫增強劑等。在NSCLC的免疫治療中研究最多的為程序性死亡因子-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡因子配體-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制劑。PD-1是延伸的CD28/CTLA-4家族T細胞調節因子和蛋白質的成員，主要表達在成熟T細胞上[3]，其配體包括PD-L1和PD-L2，PD-L1主要表達在腫瘤細胞上[4]。PD-1和PD-L1的結合會抑制CD4+T細胞和CD8+T細胞的增殖和活性，使其減少對周圍組織的免疫應答并防止自身免疫疾病的發生[5]，但在腫瘤中，它減少腫瘤局部微環境中T細胞的自身免疫殺傷功能，導致腫瘤免疫逃逸和促進腫瘤生長[6]。因此，抑制PD-1和PD-L1的結合可增強T細胞的增殖和殺傷功能。已有大量臨床研究證實了PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC治療中的有效性（表1），本文針對PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC中的研究進展展開綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑用于晚期NSCLC的二線治療

1.1 Nivolumab CheckMate-017[7]III期臨床研究入組了272例以鉑類為基礎的化療后進展的肺鱗癌患者，nivolumab組和多西他賽組的中位無進展生存期（progression-free survival,PFS）分別為3.5個月和2.8個月（HR=0.62,P＜0.001），中位總生存期（overall survival, OS）分別為9.2個月和6.0個月（HR=0.59,P＜0.001），客觀緩解率（objective response rate,ORR）分別為20%和9%（P=0.008）。CheckMate-057[8]III期臨床研究入組了582例以鉑類為基礎的化療后進展的非鱗癌患者，nivolumab組和多西他賽組的中位OS 分別為12.2個月和9.4個月（HR=0.73,P=0.002），ORR分別為19%和12%（P=0.02），而兩組中位PFS無顯著差異（2.3個月vs4.2個月）（HR=0.92,P=0.39）。兩項研究長期隨訪結果顯示，免疫治療組患者的3年OS率為17%[9]。……