小劑量氯胺酮對小兒扁桃體切除術術后鎮痛效果及炎性因子的影響

曾 毅，高國一，李忠云

扁桃體切除術（tonsillectomy，TE）是兒童中最常見的外科手術之一，而在術后持續7～10 d的中-重度疼痛及惡心、嘔吐發生率高達54%，對于患兒來說是一個痛苦的經歷［1］。此類患兒往往合并有不同程度的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAS）導致其對阿片類藥物敏感性增加，使用弱阿片類藥物鎮痛在相關研究［2］中也被認為是不安全的，而使用非甾體類抗炎藥在TE術后增加出血風險的爭議也被限制了使用，小兒中樞神經系統發育不健全，皮質下處于釋放狀態缺乏中樞抑制，長時間或重復的傷害性刺激對其神經系統尤其對新生兒時期是破壞性的，會導致日后的痛覺敏化發生甚至轉變成慢性疼痛甚至引起長期行為學改變［3］。因此，如何對TE術后患兒進行有效的鎮痛顯得尤為重要。該研究的目的在于觀察小劑量氯胺酮對TE術后舒芬太尼鎮痛效果、炎性因子及不良反應的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年7月—2018年12月的小兒低溫等離子TE患兒60例作為研究對象，經醫院倫理委員會批準并簽署同意書，隨機分為3組，每組20例，其中男 38例，女 22例，年齡 3～7歲，體重 12～26 kg，ASAⅠ～Ⅱ級。 病例納入標準：術前炎癥已控制、白細胞計數正常。無感染發熱；扁桃體Ⅱ～Ⅲ度腫大、每年反復發作的扁桃體炎，具有明確的手術指征，神經精神狀態正常，體質量指數（BMI）≥24以及有任何先天畸形的患兒則被排除在外。三組患兒在年齡、體重、手術時間、麻醉時間及拔管時間比較無統計學意義。

1.2 麻醉方法術前常規禁飲禁食并由同一組外科醫師完成該研究中的手術，患兒由雙親中的一位陪伴進入手術室，開放靜脈后監護心電、無創血壓、SpO2，靜脈給予阿托品0.1 mg/kg，咪達唑侖0.05 mg/kg，患兒入睡后10 min對LKS和HKS組分別給予氯胺酮 （100 mg 配置成 20 ml，5 mg/ml）0.25 mg/kg（亞麻醉劑量＜0.5 mg/kg）［4］和 0.5 mg/kg（閾下劑量＜1 mg/kg）［5］、SF 組給予等容積生理鹽水。 以丙泊酚3～3.5 mg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，舒芬太尼0.3μg/kg，實施全身麻醉誘導。術中以2%～2.5%七氟烷、瑞芬太尼 0.15～0.2 mg/kg·min、丙泊酚 6～9 mg/kg·h 維持麻醉，PETCO2控制在 35～40 mmHg，BIS 值40～60，術中血壓心率維持在術前±20%水平。在手術結束前20 min給予負荷量舒芬太尼0.05μg/kg，手術結束時停止輸注所有全身麻醉藥物，待患兒蘇醒，當潮氣量、呼吸頻率恢復滿意后拔除氣管導管，連接PCA后送麻醉后恢復室（PACU）繼觀，當患兒Aldrete評分≥9分，送返病房。

1.3 術后鎮痛采用（江蘇愛普科學儀器有限公司微電腦電動注藥泵編號；BB1700372）持續量2 ml/h+患者自控鎮痛（PCA 0.5ml/次）模式，鎖定時間25min。三組鎮痛藥物配方為SF組：舒芬太尼3μg/kg+昂丹司瓊0.15 mg/kg+0.9%生理鹽水以 0.04μg/kg·h輸入，LKS組與HKS組均為：舒芬太尼2μg/kg+昂丹司瓊0.15 mg/kg+0.9%生理鹽水以0.026μg/kg·h輸入，三組藥液總量為150 ml。

1.4 觀察指標（1）記錄術后蘇醒即刻FLACC疼痛評分及術后 6 h、12 h、24 h、48 h、72 h 的疼痛評分；記錄術后即刻Ramsay鎮靜評分及術后PCA按壓次數、每兩次按壓的時間間隔。（2）分別測定術前以及術后 6 h、12 h、24 h、48 h、72 h 的血漿 C 反應蛋白濃度（參考值0～5 mg/L）。 （3）記錄術后上述時間點惡心嘔吐、過度鎮靜、呼吸抑制、精神癥狀（幻覺、躁動、譫妄、視物模糊）等不良反應的發生率。

Ramsay鎮靜評分：1分，清醒但焦慮；2分，清醒合作；3分，安靜入睡；4分，對大聲刺激反應敏捷；5分，大聲刺激反應遲鈍；6分，大聲刺激無任何反映；評分≥4分為過度鎮靜，需要調整鎮痛藥物的輸注量、必要時給予1～2μg/kg納洛酮拮抗。FLACC兒童疼痛行為學評分通過觀察患兒表情、腿、活動性、哭鬧、可安撫性五項指標進行評價，每項0～2分，總分10分，若評分≥5分，判定為鎮痛效果不佳。

1.5 統計學分析采用SPSS 21.0統計學軟件進行分析，計量資料以（x±s）表示，經方差齊性檢驗后行單因素方差分析，均數兩兩比較采用LSD法進行，計數資料以率（%）表示，采用 χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 疼痛評分與PCA按壓次數與SF組比較，LKS組和 HKS組在術后 6 h、12 h、24 h、48 h的疼痛評分明顯降低（P＜0.05），見表 1。與 SF 組比較，LKS 組和HKS組在術后即刻疼痛評分及PCA按壓次數明顯減少、術后兩次按壓的間隔延長（P＜0.05）；LKS組與HKS組比較，各時間點比較無統計學意義 （P＞0.05）；三組患兒的Ramsay鎮靜評分比較無統計學意義（P＞0.05）；見表 2。

表1 術后不同時間點的FLACC疼痛評分（分，x±s）

表2 術后拔管即刻Ramsay鎮靜與PCA使用情況比較（x±s）

2.2 血CRP濃度比較與SF組比較，血CRP濃度在 LKS 組和 HKS 組術后 6 h、12 h、24 h、48 h 明顯降低（P＜0.01 或 P＜0.05）。 見表 3。

表3 術后不同時間點的CRP濃度（mg/L，x±s）

2.3 不良反應與SF組比較，呼吸抑制及惡心、嘔吐在LKS組及HKS組中發生率下降 （P＜0.05）；精神癥狀在三組患兒中無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 術后PCA按壓次數及不良反應發生情況［例（%）］

3 討論

研究認為［6］氯胺酮對NMDA受體的阻斷是呈劑量依賴性的，當血漿濃度約為100 ng/ml時痛閾升高。在麻醉期間的血漿濃度為2000～3000 ng/ml，當濃度降至500～1000 ng/ml時，患者開始蘇醒，這種劑量差異的受體阻斷機制具有臨床意義。以往的研究過多的關注氯胺酮的不良反應，如呼吸道分泌物增多、顱內壓增高、幻覺、視物模糊、一過性失明等方面，目前對其在術后鎮痛方面有了更全面的認識。

該研究使用3μg/kg·150 ml的配置方法基于有研究顯示［7，8］在小兒術后靜脈鎮痛最佳劑量為0.04μg/kg·h。由于氯胺酮重復給藥會誘導下丘腦小膠質細胞的凋亡導致成年后學習記憶障礙［9］，因此該研究僅采取單次給藥。

該組研究顯示，在疼痛控制方面，LKS組和HKS組在術后即刻和術后48 h內疼痛評分顯著低于SF組，且三組患兒拔管即刻在鎮靜評分上無統計學差異；說明小劑量氯胺酮不會影響蘇醒時間，反而可以增加患兒蘇醒期間對疼痛的耐受性。與Cho等［10］研究結果相似。在術后PCA按壓次數及按壓時間間隔上，試驗組按壓次數減少約22%，明顯低于單獨使用舒芬太尼組，且按壓時間間隔延長，表現出術后對阿片類藥物的需求量減少，有報道顯示［11］低劑量的氯胺酮可以減少術后阿片類藥物的消耗達40%，在炎性因子方面，與SF組比較，術后24 h內CRP濃度較低，研究認為［12］氯胺酮能夠抑制術后早期炎性因子IL-6、TNF-α減輕術后的炎癥反應，與氯胺酮的抗炎作用相關。在不良反應方面，SF組惡心嘔吐發生率高達40%，這是阿片類藥物鎮痛期間常見的不良反應，也由于術后吞咽血液和口咽分泌物刺激所引起，而SF組單純阿片類藥物的使用對惡心嘔吐的發生具有疊加作用［10］，SF組6例呼吸抑制均發生在PACU中，該6例患兒病史中均有夜間不同程度的呼吸道梗阻癥狀，通過降低鎮痛藥物的輸注量，繼續觀察后患兒恢復良好，未使用納諾酮拮抗，Brown認為［13］術前伴低氧血癥的患兒所需阿片類藥物劑量差異較大，對于急性疼痛，可以通過術后仔細滴定鎮痛藥物至最佳劑量來避免發生呼吸抑制，該研究通過在PACU中調節藥物的輸注速率來觀察患兒呼吸抑制程度，安全性可靠。精神癥狀在HKS組發生3例，患兒主訴視物模糊，Kumar研究［14］發現在進行蛛網膜下腔阻滯前使用0.5 mg/kg氯胺酮組的患者出現輕度幻覺，而0.3 mg/kg氯胺酮組就可以為患者提供足夠的鎮靜鎮痛，與該研究在精神癥狀上觀察結果一致，SF組發生躁動1例，考慮為七氟烷麻醉后引起的躁動，給予右美托咪定處理后好轉，但三組患兒精神癥狀比較無統計學意義。

綜上所述，對于術后急性疼痛，應首選強效的阿片類藥物，但兒童扁桃體切除術術后出血及阿片類藥物相關的低氧血癥是圍手術期的主要并發癥［15］，因此術前給予單次小劑量氯胺酮（0.25 mg/kg），能夠減輕術后所需阿片類藥物的負擔，改善鎮痛效果，最大限度地保證鎮痛有效性及安全性。